自主神经功能障碍在快速眼动睡眠行为障碍与帕金森病病情严重程度间的中介效应研究

张新楠，黄颖，秦瑶，崔靖，葛晓燕，韩红娟，刘龙，余红梅，2*

本研究价值：

本研究重点关注了老年帕金森病患者的疾病发展情况，分析了帕金森病患者的自主神经功能障碍在快速眼动睡眠行为障碍与病情严重程度间的作用，发现自主神经功能障碍在快速眼动睡眠行为障碍与帕金森病患者的病情严重程度间起中介效应，且不同年龄组的中介效应机制不同。

本研究局限性：

除年龄外，可能还存在影响该中介链的其他变量，有待在今后的研究中进一步完善。另外，本研究为横断面研究，不能直接得出各变量间存在因果关系，使用纵向中介分析是下一步的研究方向。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的老年神经退行性疾病［1-2］，当疾病进展到中晚期时，对患者的生活以及工作均会产生较大影响，甚至导致患者失去生活自理能力，生活质量严重下降［3］。快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是神经退行性疾病的早期表现，被视为诊断PD的生物标志物之一［4］。研究显示RBD症状的出现会促进神经退行性疾病的发展，加重PD的病情［5］。同时相关研究表明PD伴RBD患者出现自主神经功能障碍的风险更高，且RBD可在神经退行性疾病发生数年前出现［6-7］。既往研究显示PD患者自主神经症状量表（Scales for Outcomes in Parkinson's disease-Autonomic，SCOPA-AUT）评分与PD病情严重程度呈正相关［8］。同时，有研究发现年龄越大的PD患者运动和非运动症状越严重［9］。本研究旨在探索自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度间的中介效应，分析年龄对中介效应的影响，为临床提供更多参考资料。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究对象来源于2018年1—12月帕金森进展标志物计划（Parkinson's Progression Markers Initiative，PPMI）数据库中的PD患者。PPMI是一项全面的多中心纵向观察性研究，致力于鉴定临床、影像学、遗传学和生物标本中的PD进展指标，以增进对疾病病因和病程的了解。有关PPMI的详细研究程序、完整的研究方案详见http：//www.ppmi-info.org。本研究已获得PPMI数据库授权。

研究对象的纳入标准：必须具有静止性震颤或运动迟缓的症状；诊断为PD时年龄≥30岁，诊断时间≤2年。排除标准：目前正在服用左旋多巴、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂、金刚烷胺或其他治疗PD的药物。

1.2 研究方法 分析患者的一般资料、RBD情况、自主神经症状、PD病情严重程度。

1.2.1 一般资料 包括年龄、性别和受教育年限等。

1.2.2 快速眼动睡眠行为障碍量表（Rapid Eye Movement Sleep Behavioral Disorder Screening Question，RBDSQ）［10］RBDSQ 由Karin Stiasny-Kolster 等设计、编制，广泛用于RBD筛查。该量表共包含10个问题，其中问题6包含4个亚项，每个问题回答“是”得1分，“否”不得分，得分范围为0～13分，分数越高表明睡眠质量越差，RBD越严重［3］。

1.2.3 SCOPA-AUT［11］SCOPA-AUT 由荷兰帕金森病研究小组制定，主要用来衡量患者的自主神经功能障碍情况。该量表共包含23个条目，得分范围为0～69分，分数越高表明自主神经症状越严重［12］。

1.2.4 修订后Hoehn and Hahr（H-Y）分期［13］修订后H-Y分期主要用于评估PD患者病情严重程度，分期从0期（无症状）到5期（无帮助时只能坐轮椅或卧床），分期越高表明患者病情越严重。

1.3 统计学方法 采用SAS 9.4软件和SPSS 25.0 软件的Process插件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用成组t检验和单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；采用Pearson相关分析探究变量间的相关性；采用多元线性回归分析和Bootstrap法对自主神经功能障碍在RBD和PD病情严重程度间的中介效应进行分析与验证。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象基本情况 共纳入669例研究对象，年龄30～84岁，平均年龄（61.3±10.2）岁，其中＞65岁者、56～65岁者、＜56岁者分别为266例（39.76%）、213例（31.84%）、190例（28.40%）。

不同性别、受教育年限PD患者修订后H-Y分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。不同年龄PD患者修订后H-Y分期比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中＜56岁、56～65岁PD患者修订后H-Y分期低于＞65岁患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 不同年龄、性别、受教育年限PD患者修订后H-Y分期比较（期）Table 1 Comparison of mean modified H-Y staging in PD patients by age，gender and years of education

2.2 Pearson相关分析 PD患者修订后H-Y分期为（1.10±0.82） 期、RBDSQ评 分 为（3.8±1.6） 分、SCOPA-AUT评分为（8.9±2.3）分。Pearson相关分析结果显示，PD患者病情严重程度与RBD、自主神经功能障碍均呈正相关（r值分别为0.200、0.299，P＜0.01），RBD与自主神经功能障碍呈正相关（r=0.384，P＜0.01）。

2.3 RBD对PD病情严重程度的中介效应模型及检验基于多元线性回归分析，构建以RBD为自变量、自主神经功能障碍为中介变量、PD病情严重程度为因变量的中介效应模型，结果显示，RBD正向预测PD病情严重程度（β=0.200，t=5.283，P＜0.001）及自主神经功能障碍（β=0.384，t=10.750，P＜0.001）；RBD（β=0.100，t=2.514，P=0.012）与自主神经功能障碍（β=0.261，t=6.543，P＜0.001）均正向预测PD病情严重程度（图1、表2）。运用Bootstrap法检验间接效应、直接效应和总效应的95%CI均不包含0，自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度之间存在部分中介效应，中介效应值为0.031（0.022，0.041），占总效应比值为50.00%（0.031/0.062）。

图1 研究假设模型Figure 1 Hypothesis model of this study

由于PD病情严重程度在不同年龄段中存在差异，因此进一步依据年龄进行亚组分析。年龄＜56岁和年龄＞65岁的PD患者中，RBD预测PD病情严重程度均无统计学意义（P＞0.05），其他路径系数均有统计学意义（P＜0.05）；年龄56～65岁的PD患者中，所有路径系数均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 RBD、自主神经功能障碍和PD病情严重程度关系的多元线性回归分析Table 2 Multiple linear regression analysis of the intermediating effect of autonomic dysfunction in the relationship between RBD and severity of PD in all PD cases and three age groups

对于年龄＜56岁的PD患者，运用Bootstrap法检验间接效应和总效应的95%CI均不包含0，直接效应的95%CI包含0，自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度之间起完全中介效应，中介效应值为0.034（0.016，0.056）。

对于年龄56～65岁的PD患者，运用Bootstrap法检验间接效应、直接效应和总效应的95%CI均不包含0，自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度之间起部分中介效应，中介效应值为0.028（0.014，0.046），占总效应比值为39.43%（0.028/0.071）。

对于年龄＞56岁的PD患者，运用Bootstrap法检验间接效应和总效应的95%CI均不包含0，直接效应的95%CI包含0，自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度之间起完全中介效应，中介效应值为0.027（0.012，0.046），见表3。

表3 自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度间的中介效应Table 3 The intermediating effect of autonomic dysfunction in the relationship between RBD and the severity of PD in all PD cases and three age groups

3 讨论

本研究通过构建中介效应模型探讨了RBD、自主神经功能障碍以及PD病情严重程度之间的影响机制，进一步了解了PD病情严重程度的影响因素，为减缓PD患者的病情严重程度、提高患者的生活质量提供了依据。同时，以年龄为分组变量进行亚组分析，揭示了年龄对于中介效应的影响。

本研究Pearson相关分析结果显示，RBD与PD病情严重程度呈正相关，与ZHU等［14］研究结果一致，患有RBD的PD患者与无RBD的患者相比，其修订后H-Y分期更高，PD病情严重程度更重。在一项基于人群的纵向研究中发现，在姿势不稳和步态功能障碍的PD患者中，伴随RBD的患者运动障碍进展得更快［15］。本研究发现自主神经功能障碍与PD病情严重程度间呈正相关，与KIM等［16］研究结果一致。有研究发现，伴便秘症状的PD患者与无便秘症状的患者相比，其H-Y分期更高，PD病情严重程度更重，生活质量更差［17］。本研究结果显示，RBD与自主神经功能障碍呈正相关，与NOMURA等［18］研究结果一致，这可能是由于伴随RBD的PD患者在快速眼动睡眠期心率的变异性下降，导致其心血管系统的自主神经功能发生了改变［19］。

本研究结果显示，不同年龄PD患者PD病情严重程度差异明显，年龄＞65岁患者比年龄＜65岁患者PD病情严重程度重，与LEVY［20］研究结果一致。有研究发现，年龄越大的PD患者运动症状（如运动迟缓、静止性震颤等）和非运动症状（如自主神经功能、嗅觉和认知功能等）越严重［9］，这可能是由于老化造成了非多巴胺能组织的损害［21］。

考虑到年龄对PD严重程度的影响，本研究依据年龄进行亚组分析发现，无论是在不区分年龄还是在区分年龄的PD患者中，自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度间的间接效应均有统计学意义，表明RBD会影响PD患者的自主神经功能，从而加重PD病情严重程度。有研究发现，RBD患者总体睡眠时间缩短和睡眠效率下降导致了睡眠结构的紊乱，使RBD患者的肌张力升高，周期性腿动症状加重，进一步加重自主神经功能障碍［22］。同时，在自主神经功能障碍症状中，体位性低血压会加剧PD患者的运动症状，影响患者的平衡功能［23］，从而加重PD病情严重程度；此外，也有研究发现自主神经功能障碍症状中胃肠道功能异常与H-Y分期呈正相关［24］，但具体机制有待深入研究。在年龄＞65岁的PD患者中，本研究没有观察到RBD对PD病情严重程度的直接效应，这可能是由于年龄较大的PD患者比年轻患者患有更多的其他疾病及服用更多的药物导致在非运动症状中有更高的临床评分［9］，且老年患者的初始症状可能比年轻患者发现晚，这些症状可归因于生理性衰老，而不是病理过程。在年龄＜56岁的PD患者中，本研究同样未发现RBD对PD病情严重程度的直接效应，这可能是由于在早发病年龄组中病情的进展速度比晚发病年龄组缓慢［25］。因此，RBD通过自主神经功能障碍对PD患者病情严重程度的影响存在部分中介效应还是完全中介效应还有待进一步研究。

综上所述，本研究采用中介效应模型深入探讨了RBD、自主神经功能障碍和PD病情严重程度之间的影响机制，提示PD患者在出现RBD时，应引起患者及家属的足够重视，注意改善睡眠结构，提高睡眠质量；同时通过适量运动提高患者的运动功能，改善体位性低血压，以及通过合理的膳食结构和饮食习惯改善胃肠道功能，减缓自主神经功能障碍症状的发生，从而减轻PD病情严重程度，提高PD患者的生活质量和生命质量，减轻患者家庭及社会的照顾负担和经济负担。此外，不同年龄PD患者的自主神经功能障碍中介效应机制存在差异，在年龄＜56岁和年龄＞65岁的PD患者中，自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度间起完全中介效应；而在年龄56～65岁的PD患者中，自主神经功能障碍在RBD与PD病情严重程度间起部分中介效应。

作者贡献：张新楠负责研究设计、实施和论文撰写；张新楠、黄颖负责数据整理、统计分析；秦瑶、崔靖、葛晓燕、韩红娟、刘龙负责文章质量控制与论文修改；余红梅负责论文的构思，对文章整体负责。

本文无利益冲突。