滋阴益气补血通瘀法治疗老年高龄患者髋部骨折术后发热的临床应用研究*

周海燕 李 坤(通讯作者) 张 兵 邵 军 端 磊

( 1 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院骨科 ， 上海 200000 ； 2 上海市崇明区第三人民医院骨科 )

发热，在《黄帝内经》中记载为“热病”，分外感发热和内伤发热等证型[1]。髋部骨折手术最为常见的一种并发症就是术后发热，它是目前医学研究的热点。它可导致老年高龄患者脱水、休克、诱发心肺肾功能衰竭等严重后果。髋部骨折术后发热的原因可分为感染性因素和非感染性因素[2]，当前的研究主要集中在感染性发热领域，而对非感染性发热的机制及干预措施尚缺乏明确研究[3]。术后非感染性发热因其具有一定的自限倾向，在临床上容易被忽视。有研究报道骨折术后发热，尤其是老年患者，90%属于非感染性范畴[4-5]，是术后最常见的并发症之一。且术后非感染性发热使机体处于术后高炎性反应、高应激状态，是继发切口不愈合、间接性脏器损伤的高危因素[6]。对它的形成机制的研究和干预措施的探索有重要的临床价值。老年髋部骨折术后非感染性发热的原因主要有手术反应热、心理因素、便秘及静脉血栓等。手术反应热即术后患者由于处于高应激高代谢状态，机体通过蛋白质分解代谢增加的作用使产热增加。同时，机体能量消耗下降，血管收缩，热量损失减少，因此患者基础热生产增加，同时热量损失减少，导致发热。老年髋部骨折术后的焦虑心情[7]作为一种慢性应激源，可通过刺激交感神经系统特别是 β3 受体在褐色脂肪中介导的非战栗性产热。此外，患者术后焦虑和疼痛的刺激导致胃肠道蠕动能力下降，肠道内的粪便长久滞留，有机物质发酵和腐败产物不能及时排出，造成了积蓄和吸收，也是引起术后发热的主要原因之一。此外，术后患者应激使得血液处于高凝状态，同时老年患者血管壁弹性减退，多合并血栓及血管粥样硬化等疾病，导致血液流动缓慢，而散热变慢引起发热。老年髋部骨折术后发热属于内伤发热范畴，它以内伤为病因，脏腑功能失调，气、血、阴、阳失和，体温升高，起病慢，病程长，热势高低不一，多以低热为主，或自觉发热而体温不高[8]。中医与中草药目前广泛用于治疗许多疾病。中草药方剂的灵活修改，每个处方均具有各种功能以及中医的基本整体理论使中草药可以减少药物与药物之间的相互作用[9]。中草药在具有复杂发病机制或原因不明的骨折术后发热的治疗中发挥着越来越重要的作用[10-11]。笔者在临床工作中，宗祖国医学的滋阴益气、补血通瘀为治法，选用加减参芪地黄汤治疗老年高龄患者髋部骨折术后发热成效显著，我们在此介绍经加减参芪地黄汤治疗的回顾性队列研究的病例系列。报告如下。

临床资料

1 一般资料：该研究是回顾性队列研究病例系列。该研究的数据来自2015年7月-2018年12月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院住院治疗的髋部骨折术后出现非感染性发热的患者病历。患者选择：根据以下纳入标准，将患有髋部骨折术后发热的患者纳入研究：纳入标准：年龄>65周岁，外伤性致伤因素，诊断为髋部骨折(股骨颈骨折、股骨转子间骨折等)并行手术治疗，术后体温高于37.8℃。骨折切口局部无感染征象，无其他基础性疾病发热，接受口服中药治疗至少7天。如果患者符合以下1种或多种条件，则被排除在外。排除标准：髋部病理性骨折；全身多发骨折；多发伤；髋关节假体周围骨折；合并其他基础性疾病所致发热。

2 治疗方法：观察组与对照组患者均给予一致的基础治疗方案, 包括健康宣教、合理膳食、休息、患肢功能锻炼等。观察组：根据滋阴益气、补血通瘀的治疗原则，采用加减参芪地黄汤。组方为：党参 15g、黄芪 30g、生地 30g、茯苓 15g、山药 15g、泽泻 12g、丹皮 12g、山茱萸 12g、当归 12g、川芎 12g、白芍 12g、丹参 12g、炒白术 12g、甘草9g。每天1剂，水煎煮2次，共取汁约300 ml，分早晚2次服用。连续服用7天为1个周期。根据患者的喜好，由于他们信任传统的煎药方法，因此以煎剂的形式服用加减参芪地黄汤。用于煎剂的中药材切片质量均得到控制，符合中国药典(2015年版)的要求。加减参芪地黄汤的制备是基于标准流：切片称重后的中草药原料浸入10倍中草药原料重量的冷水中约1小时。然后，将草药煮沸约50分钟，过滤，并浓缩至300ml的最终汤剂体积。每天2次口服该汤剂150 ml。对照组：采用塞来昔布胶囊口服，100 mg，1天2次，连服7天为1个周期。

3 研究措施：来自患者病历的数据是由作者手动收集并手动检查的。在基线时记录了髋部骨折术后发热患者的人口统计学和临床特征，包括年龄，性别，骨折类型和原有基础性疾病。根据主要指标和次要指标，记录了加减参芪地黄汤治疗的有效性，并与基线相比在第3天和第7天进行了评估。主要指标是评估这些发热患者的体温升高严重程度的改善情况。通过病历报告中每天体温记录来衡量发热的严重程度。观察并记录患者每天的体温变化，计算体温降至正常的间隔时间。按疗效判定标准，计算各组的总有效率。疗效标准(参照原中国国家卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》)：显效：用药7天后体温正常；或体温下降幅度超过1.5℃；停药3天，热势平稳，无反复。有效：用药7天后体温下降幅度为0.5℃-1.5℃, 但仍未达到正常水平；停药3天内热势平稳，无反复。无效：用药7天后体温下降幅度不足0.5℃ (包括0.5℃) ；或体温上升。次要指标是分别于发热治疗前(第0天)、治疗第3天、第7天评估发热患者的常见症状如头痛、口咽干燥、肢体酸痛等的缓解情况。还评估了整个治疗过程中患者炎性因子及CRP数值的变化：分别于发热治疗前(第0天)、治疗第3天、第7天各抽取1次患者静脉血，检测白细胞介素6 (IL-6) 、肿瘤坏死因子α (TNF-α)等炎性因子及C反应蛋白 (CRP)的数值。

4 统计学分析：使用SPSS 23.0软件分析所有数据。关于基线时的人口统计学和临床特征，计量资料报告为均值±标准差(SD)，采用t检验统计分析；计数资料报告为频数和百分比，采用卡方(x2)检验进行统计分析。P<0.05被认为差异具有统计学意义。

5 结果

5.1 一般资料：通过回顾性检索2015年7月-2018年12月的所有髋关节骨折术后发热患者的病历，根据纳入和排除标准，结合患者的治疗方法，有109例患者(男性49例，女性60例)符合条件，对2组不同治疗方式患者进行 1：1 倾向性评分匹配，最终2组各纳入 30例，参与了回顾性研究。观察组30例，其中男性14例，女性16例；年龄65-93岁，平均年龄(79.8± 9.3)岁，体温37.9℃-39.2℃，平均38.6℃±0.6℃。致伤原因均为外伤：运动跌落损伤19例，车祸伤5例，重物砸伤6例。股骨颈骨折19例(Garden 分型：II型11例，III型8例；人工股骨头置换术7例，全髋关节置换术12例)、转子间骨折11例(Evans 分型：III型6例，IV型5例；髓内钉固定11例)。 合并基础疾病：高血压22例，糖尿病14例，心血管疾病心功能分级II级16例、III级10例、IV级1例，慢性肺部疾病23例，肾功能不全14例，肾功能衰竭(透析治疗)2例。对照组30例，其中男性14例，女性16例；年龄65-95岁，平均年龄(80.7± 7.7)岁，体温37.9℃-39.5℃，平均(38.7±0.4)摄氏度。致伤原因均为外伤：运动跌落损伤19例，车祸伤5例，重物砸伤6例。股骨颈骨折17例(Garden 分型：II型10例，III型7例；人工股骨头置换术7例，全髋关节置换术10例)、转子间骨折13例(Evans 分型：III型7例，IV型6例；髓内钉固定13例)。合并基础疾病：高血压24例，糖尿病15例，心血管疾病心功能分级II级18例、III级9例、IV级2例，慢性肺部疾病21例，肾功能不全13例，肾功能衰竭(透析治疗)1例。2组病人的性别、年龄、致伤原因、骨折类型、基础疾病等资料进行统计学分析，P值>0.05，差异无统计学意义，观察组与对照组资料具有可比性。术后发热患者的最高体温值：观察组患者中，体温37.8℃-38.5℃ 有18例，体温38.6℃-39.0℃ 有10例，体温39.0℃以上2例；对照组患者中，体温37.8℃-38.5℃ 有20例，体温38.6℃-39.0℃ 有7例，体温39.0℃以上2例；2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。患者术后出现发热与手术的平均间隔时间：观察组为(39±2.4)小时；对照组为(40±3.6)小时；2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 发热最高体温值及人数

表2 2组术后发热与手术的间隔时间对比

5.2 2组患者的观察指标对比：主要指标：虽然2组的总有效率接近，但是观察组的发热治疗显效病例数显著高于对照组, 2组临床疗效的差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。术后发热开始治疗后至体温恢复正常的平均间隔时间：观察组为(78.5±8.6)小时，对照组为(96.8±9.4)小时。观察组体温降至正常的时间明显短于对照组，2组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 2组患者临床疗效比较(n，%)

表4 发热开始治疗后至体温恢复正常的平均间隔时间

次要指标：头痛、口咽干燥、肢体酸痛等常见症状缓解情况。由于并非所有患者都有躯体症状，因此我们比较了2组出现症状的病例数。观察组在术后发热时出现头痛的人数为28例，出现口咽干燥的人数为30例，出现肢体酸痛的人数为23例。对照组在术后发热时出现头痛的人数为29例，出现口咽干燥的人数为29例，出现肢体酸痛的人数为25例。在发热出现时时，2组之间所有症状的病例数没有显著差异(P > 0.05)。在治疗后第3天时观察组的头痛人数为12例，口咽干燥的人数为8例，肢体酸痛的人数为7例。对照组的头痛人数为22例，口咽干燥的人数为19例，出现肢体酸痛的人数为15例。在治疗后第7天时观察组的头痛人数为1例，口咽干燥的人数为2例，肢体酸痛的人数为1例。对照组的头痛人数为2例，口咽干燥的人数为1例，出现肢体酸痛的人数为3例。将治疗后第3天和第7天的常见症状病例的数据进行统计分析，2组间差异有统计学意义(P<0.05)，即观察组与对照组常见症状的缓解情况有显著性差异。见表5。

表5 常见症状的缓解

5.3 2组患者治疗前后炎性因子及CRP数值变化比较：观察组与对照组患者在治疗前(第0天)的静脉血IL-6、TNF-α和CRP数值比较，其差异无统计学意义 (P>0.05)。2组患者于治疗第3天、第7天的 IL-6、TNF-α和CRP数值水平均逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组的IL-6、TNF-α和CRP数值水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表6。

表6 2组患者炎症因子及CRP数值比较

讨 论

近年来，随着老年人社交范围的增大，其髋部骨折的发病率处于逐年上升的态势，尤其60-70岁年龄段的人群活动频繁度较高, 相应他们的髋部骨折占比接近5成[12-13]。得益于医学科学不断进步和髋部骨折手术技术的普及，髋部骨折后老年人致残率或致死率也在逐渐下降，但是，受制于老年人的生理病理特点，髋部骨折术后发热成为危及老年高龄患者术后康复的重要问题之一。在本回顾性病例队列研究系列中，我们通过分析和评估60例髋部骨折术后发热患者的临床医疗病历，研究了滋阴益气、补血通瘀法、运用加减参芪地黄汤治疗老年高龄患者髋部骨折术后发热的疗效。我们的结果表明，虽然2组的总有效率接近，观察组的发热治疗显效病例数(21例)显著高于对照组(8例)；术后发热开始治疗后，观察组体温降至正常的时间间隔也明显短于对照组；将治疗后第3天和第7天的常见症状病例的数据进行统计分析，2组间差异有统计学意义(P<0.05)，即观察组常见症状的缓解情况优于对照组。2组患者于治疗后第3、7天的 IL-6、TNF-α和CRP数值水平差异有统计学意义，观察组的数值低于对照组。此外，在整个治疗过程中未发现任何不良事件，证明了我们中药应用的安全性。我们的研究为患有髋部骨折术后发热的老年患者提供了一种新方法和选择。

1 髋部骨折术后发热的中医辩证分析:老年高龄髋部骨折术后发热属于内伤发热。骨折外伤疾患伤人，表像似乎为局部筋骨、皮肉之损伤，但常导致人体脏腑、气血、经络功能之紊乱，出现气血瘀滞，经络阻塞，津液亏损，或瘀血邪毒由表及里，致脏腑失和，百病由生。 《正体类要·陆序》云“肢体损于外，则气血伤于内，……，脏腑由之不和。” 《素问·调经论》云“五脏之道，皆出于经隧，以行血气，血气不和，百病乃变化而生，是故守经隧焉。” 《杂病源流犀浊·跌仆闪挫源流》云“跌仆闪挫，卒然身受，由外及内，气血俱伤病也。”筋骨损伤后气血津液循行不得流畅，则体表的皮肉筋骨与体内五脏六腑均将失去濡养，功能失常。且老年患者具有天癸竭、肾气已衰、饮食劳倦、久病体虚、情志失调等特点，《素问·阴阳名家大论》云“年四十,而阴气自半也,起居衰矣。”大多数患者本已肝肾亏虚，气弱体衰，骨折外伤复殃及气血津液，局部血络受损，离经之血瘀滞，致气血亏虚，瘀血久则化热，伤及阴分，《证治汇补·阴虚发热》云“阴血既伤, 阳气独盛, 发热不止，……，阴虚也。”髋部骨折后，患者又被迫制动于床榻，久卧伤气；四肢百脉气血灌注不畅，失于濡养。再添骨折复位固定手术过程中失血伤津、麻醉应激反应等耗伤机体正气，气血津液耗伤致血脉空虚。且术后患者饮食乏味，胃纳量少，脾胃生化不足，累及肾本，肾精失养，致气血化生无源。诸病因交错，致气、血、阴皆羸弱，虚则生内热、并见血瘀化热等症候，从而出现髋部骨折术后发热。临床表现可症见午后或夜晚发热，热势较低，手足心热，乏力气短头晕，大便干结难行，小便色黄量少，舌质淡红, 苔少，脉细数或涩等。四诊合参后辩证为虚症，以气血阴虚并血瘀为证型。治法应宗滋阴益气、补血通瘀为则，分标本虚实、厘表里缓急，方可得立竿见影之妙。

2 滋阴益气、补血通瘀治则选用加减参芪地黄汤的机制:老年高龄患者髋部骨折术后发热之本源为气血阴皆虚而致内热、并见血瘀化热等，故宜以滋阴益气、补血通瘀为则，于参芪地黄汤加入八珍汤化裁而成加减参芪地黄汤，以期补气、血、阴之羸弱，降虚热之火，化瘀血内热之功效。参芪地黄汤由清代沈金鳌所创，记著于《沈式尊生书》，它以六味地黄汤加黄芪党参、变熟地黄为生地黄等演化而来，滋阴益气、健脾补肾。方中黄芪补气升阳，补脾促运；党参补益中气，补肺健脾，配伍黄芪则大补中气；生地黄养阴生津，凉血清热；山药入肺脾肾三经，补脾益气，补肺生津，补肾固精，清虚热；山茱萸补益肝肾；茯苓泽泻利水以健脾，交通心肾；丹皮凉血清热；加入八珍汤之当归、川芎、炒白术、白芍、丹参、甘草等，益气补血，活血通瘀。当归可活血、养血、补血；川芎行气活血通瘀，使生地黄、当归、白芍等补而不滞；白术健脾，白芍养血活血，丹参活血祛瘀生新；甘草则调和诸药等；诸药合用，共奏之效滋阴益气，补血通瘀之功。

3 加减参芪地黄汤对于炎性因子的抑制作用:本研究结果显示，运用中药加减参芪地黄汤治疗髋部骨折术后发热的疗效比使用塞来昔布更有效，对照组及观察组的临床疗效差别有统计意义。炎性因子IL-6、TNF-α等内生性致热源和CRP等数值水平在治疗后均有不同程度下降，而且观察组明显优于对照组，其差异有统计学意义(P<0.05)。但其潜在机制仍不清楚。药理学分析表明，黄芪含大量的黄芪多糖、黄芪皂苷，可明显抑制多种炎性因子如IL-6、IL-10、TNF-α等的表达，减轻或消除炎症反应[14-16]。党参内所含活性成分党参炔苷、苍术内酯Ⅲ、党参苷Ⅳ等，具有抗炎、提高缺氧耐受力等作用；所含琥珀酸具抗菌解毒作用[17-18]。生地黄含有大量的环烯醚萜类、梓醇和地黄寡糖等成分，可增加蛋白激酶、内皮型一氧化氮合酶磷酸化和一氧化氮(NO)的生成，提高抗氧化能力，抑制炎症反应[19-21]；还可增加红细胞的膜稳定性。山药、牡丹皮、茯苓和泽泻、山茱萸等可调节或增强免疫力，促进吞噬炎性因子等作用[22-26]。本研究应用加减参芪地黄汤，有效地降低了IL-6、TNF-α等炎性因子的水平，减轻或缓解了炎症因子引起的发热反应及临床症状，降低了CRP值，从而达到降低髋部骨折术后发热患者体温的临床治疗目的。

本临床研究就滋阴益气、补血通瘀法治疗老年高龄患者髋部骨折术后发热进行探索，观察组运用加减参芪地黄汤的总有效率为93.3%，对于缩短发热后体温降至正常的时间，减轻发热的常见症状等临床效果明显优于常规现代医学治疗方法；观察组的IL-6、TNF-α等炎性因子水平和CRP数值也较对照组得到更好地控制。因此，笔者认为，滋阴益气、补血通瘀法治疗老年高龄患者髋部骨折术后发热的临床价值应该得到重视，值得临床推广与借鉴。本研究有一些局限性。(1)由于其回顾性和对过去医疗病历记录的依赖性，不可避免地会丢失或难以获得一些重要数据。(2)我们尚未进行实验以阐明滋阴益气、补血通瘀法运用加减参芪地黄汤在治疗髋部骨折术后发热的确切机制。此外，由于随访有限，未观察到长期结局和生活质量。尽管有这些局限性，但我们认为它是有价值的一项临床研究。