曲唑酮治疗阿尔茨海默病伴睡眠障碍患者的疗效及对患者认知功能的影响*

何卫亮，徐哲，潘新根，杨守开，那万秋，陈浙丽

（湖州市第三人民医院精神科，浙江湖州313000）

流行病学调查显示，约60%老年人存在不同程度的睡眠障碍[1]。睡眠障碍同时是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）重要的临床表现，顽固的失眠可以导致神经内分泌水平改变，从而加速AD患者中枢神经退行性改变[2]。对于AD 伴睡眠障碍患者，临床多采用非典型抗精神病药联合苯二氮卓类方案治疗，其能够在减轻精神行为病理损伤的同时发挥抗焦虑、镇静及催眠作用，但疗效个体差异较大，且易复发[3]。曲唑酮目前已被用于抑郁症等多种精神系统疾病合并睡眠障碍的治疗，对改善其睡眠具有良好效果，但曲唑酮与其他药物联合用于AD 伴睡眠障碍治疗的系统性评价较少。本研究旨在探讨曲唑酮联合多奈哌齐治疗AD伴睡眠障碍患者的睡眠改善效果、对患者认知水平、日常生活能力及海马体积的影响及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年10月—2019年10月在湖州市第三人民医院就诊的AD 伴随睡眠障碍患者70 例作为研究对象。将70 例患者随机分为观察组（口服多奈哌齐+曲唑酮） 和对照组（口服多奈哌齐+唑吡坦），每组35 例。患者及家属同意加入本研究并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①符合《精神疾病诊断与统计手册》第4 版及美国国立神经病、语言功能障碍和国立卒中研究所老年性痴呆及相关疾病学会对“可能AD”的标准[4]；②符合中国精神障碍分类与诊断标准第3 版失眠症诊断标准[5]；③年龄≥65 岁。

1.2.2 排除标准①重度认知功能损害的AD 患者[ 简易精神状态检查（mini-mental state examination,MMSE）量表评分＜9 分或临床痴呆评定量表评分为3 分]；②经颅脑CT 或MRI 证实合并脑卒中等各种原因引起的继发性痴呆及颅内占位者；③阿尔茨海默病行为病理评定量表评定存在重度抑郁、焦虑、幻觉等昼夜节律紊乱以外的其他精神行为异常者；④对研究药物过敏者；⑤合并心、肺、肝、肾等重要脏器严重功能损害者；⑥临床资料不齐者；⑦依从性差而未参加所有治疗及评估者。

1.3 方法

对照组采用口服多奈哌齐+唑吡坦进行治疗。多奈哌齐（贵州圣济堂制药有限公司，商品名：诺冲，国药准字H20040751，规格：5 mg/片）5～10 mg/次，1 次/d，每晚睡前口服。唑吡坦（酒石酸唑吡坦片，商品名：思诺思，国药准字H20044989，杭州赛诺菲制药有限公司，规格：10 mg/片）10 mg/次，1 次/d，每晚睡前口服。观察组采用口服多奈哌齐+曲唑酮进行治疗。多奈哌齐剂量及用法同对照组，曲唑酮（商品名：美时玉，注册证号HC20160001，美时化学制药股份有限公司南投厂，规格：50 mg/片）50 mg/次，1 次/d，每晚睡前口服。合并有高血压、糖尿病等基础疾病的AD 患者常规给予降压、降糖等对症治疗。两组连续治疗4 周。

1.4 观察指标

1.4.1MRI 数据处理及海马体积计算治疗前及治疗4 周后采用MRI 扫描患者脑部。检查前患者静坐30 min，嘱咐患者检查过程中保持平静，用泡沫垫固定头部、避免头部移动影响检查质量。采用GE 1.5 T 高场强磁共振进行常规头颅MRI 及垂直于海马长轴的斜冠状位扫描，以白质前联合为前界，以白质后联合为后界，海马以钩隐窝作为第一个层面，以穹窿作为最后一个层面。将MRI 原始图像数据（DICOM 图像）转化为.mgz 文件格式后，采用美国MIT Health Sciences&Technology 和Massachusetts General Hospital 共同开发的MRI 数据处理软件FreeSurfer 7.0.0 （http：//surfer.nmr.mgh.harvard.edu）对海马进行立体定位，通过将体素与海马解剖结构进行非线性配准后计算体积[3-4]。

1.4.2 多导睡眠图（Polysomnogram,PSG）采用PSG 评估患者睡眠情况。在治疗开始前1 天及治疗结束后第2 天的22∶00 至次日07∶00，于医院睡眠监测室中接受PSG 监测。监测仪器采用采用多导睡眠记录仪（澳大利亚Compumedics 公司，型号：ESeries）。通过监测系统观察并记录以下参数：总睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒次数、睡眠效率（总睡眠时间占总卧床时间的百分比）。

1.4.3 认知水平采用MMSE、MoCa 量表评估患者认知水平。

1.4.4 生活能力采用日常生活活动（activities of daily living,ADL）量表评估患者生活能力。

1.4.5 不良反应治疗前及治疗后1 周、2 周、4 周测定血压、脉搏及血常规、尿常规、肝功能，行心电图检查。采用治疗伴发症状量表评定治疗不良反应。

1.4.6 疗效评价采用匹兹堡睡眠质量指数（pittsburgh sleep quality index,PSQI）量表评估睡眠质量。量表内容主要包括：入睡时间、睡眠时间、睡眠障碍、睡眠效率、睡眠质量等19 个自评及5 个他评项目组成，总分0～21 分，分数越高代表睡眠质量越差。参考以下标准对患者睡眠障碍的疗效进行评价：PSQI 评分较基线水平降低≥50%为显效；PSQI 评分较基线水平降低25%～＜50%为有效；PSQI 评分较基线水平降低＜25%为无效。所有量表评估及MRI 测量均由2 位培训合格、经验丰富的精神科或影像科医生进行，不同医生之间进行一致性评价，通过标准为κ =0.81。临床评价医生对AD患者分组情况均不了解。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者性别构成、年龄、受教育时间、基础疾病（高血压、血脂异常、糖尿病、冠状动脉疾病）、吸烟史、饮酒史及认知水平[MMSE、蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment,MoCA）量表评分]比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较 （n=35）

2.2 两组患者治疗前后PSG结果的变化

观察组与对照组患者治疗前后总睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒次数、睡眠效率的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组总睡眠时间及睡眠效率提高的水平高于对照组，睡眠潜伏期、觉醒次数降低的水平高于对照组。见表2。

表2 两组患者治疗前后PSG的差值比较 （n=35，±s）

表2 两组患者治疗前后PSG的差值比较 （n=35，±s）

组别观察组对照组t 值P 值总睡眠时间/min 66.12±21.40 31.20±19.44 7.146 0.000睡眠潜伏期/min-20.09±5.72-8.31±4.13 9.878 0.000觉醒次数-1.59±0.35-0.86±0.36 8.601 0.000睡眠效率/%13.72±4.40 6.08±3.87 7.713 0.000

2.3 两组患者治疗前后海马体积的变化

观察组与对照组患者治疗前后左海马头部体积的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组大于对照组。两组患者治疗前后左侧海马体部、尾部及右侧海马头部、体部、尾部体积的差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后海马各区体积的差值比较 （n=35，mm3，±s）

表3 两组患者治疗前后海马各区体积的差值比较 （n=35，mm3，±s）

组别观察组对照组t 值P 值左海马头部-115.00±95.21-234.90±102.25 5.077 0.000左海马体部-172.62±93.24-205.75±90.49 1.508 0.136左海马尾部-41.09±49.66-52.05±50.70 0.914 0.364右海马头部-36.00±101.84-47.90±110.34 0.469 0.641右海马体部-27.79±90.25-34.57±94.59 0.307 0.760右海马尾部-28.99±56.70-38.59±51.47 0.742 0.461

2.4 两组患者治疗前后认知水平及生活能力的变化

观察组与对照组患者治疗前后认知水平（MMSE、MoCA）及生活能力（ADL）的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组治疗前后MMSE、MoCA 及ADL 评分的差值大于对照组。见表4。

表4 两组患者治疗前后MMSE、MoCA及ADL评分的差值比较 （n=35，±s）

表4 两组患者治疗前后MMSE、MoCA及ADL评分的差值比较 （n=35，±s）

组别观察组对照组t 值P 值MMSE 17.19±1.94 12.32±1.71 11.414 0.000 MoCA 7.16±1.79 4.99±1.67 5.244 0.000 ADL 36.90±6.42 25.90±6.75 6.986 0.000

2.5 两组患者睡眠障碍临床疗效比较

两组患者睡眠障碍临床疗效比较，经秩和检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组优于对照组。但两组总有效率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者睡眠障碍临床疗效比较 （n=35）

2.6 两组患者不良反应发生率比较

观察组4 例患者出现疲乏、嗜睡、头晕、食欲不振等不良反应，对照组8 例患者出现疲乏、嗜睡、头晕、恶心呕吐等不良反应。两组患者不良反应均持续时间短，程度轻，未影响治疗。两组患者不良反应总发生率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=1.610，P=0.210）。见表6。

表6 两组患者不良反应比较[n=35，例（%）]

3 讨论

随着生活水平的改善及生命科学的发展，老年人口不断增加。睡眠障碍的发生率呈不断上升的趋势[6]。老年睡眠障碍的发病与社会角色改变、生活习惯改变等社会因素及衰老、内分泌改变等生理等多种因素相关。有研究表明，睡眠障碍是AD 患者的重要临床表现之一，睡眠障碍与AD 的发生、发展高度相关[7-8]，对患者的社会、认知功能造成进一步损害。因此对AD 患者睡眠障碍进行合理有效的干预具有重要的临床意义。AD 患者弥散性退行性变可以累及下丘脑前部、视交叉核团、网状激活系统及松果体等睡眠相关功能区，造成褪黑素分泌降低，引起睡眠障碍。认知能力训练治疗起效慢，且疗效尚不确切，临床治疗AD 患者睡眠障碍的药物如褪黑素受体激动剂、艾司唑仑等苯二氮类药物及氯硝西泮等镇静催眠剂等，需警惕过度镇静、影响认知功能等副作用。多奈哌齐是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（acetylcholinest erase,AChE） 抑制剂，通过抑制AChE 活性，使突触间隙乙酰胆碱（Acetylcholinest,ACh）的分解减慢，从而提高ACh 的含量，临床广泛用于AD 的治疗。曲唑酮可同时阻断5-羟色胺2A（5 hydroxytryptamine 2A,5-HT2A）受体、H1 组胺及α1 肾上腺素能受体，是临床常用的剂量依赖性抗抑郁药，此外还广泛用于抗焦虑、镇静、改善睡眠及性功能等[9]。

本研究发现，与对照组比较，多奈哌齐联合曲唑酮可显著提高AD 伴睡眠障碍患者睡眠时间及睡眠效率，降低睡眠潜伏期及睡眠觉醒次数，同时提高睡眠障碍疗效，该结果与既往研究结果一致[10-11]。本研究中，观察组MMSE、MMCo、ADL 评分显著高于对照组，提示曲唑酮可辅助改善AD 患者认知功能并提高其日常生活能力。MARNER 等[12]研究表明，皮质的5-HT2A 受体明显减少是轻度认知损害的一个早期特征，曲唑酮5-HT 受体拮抗剂可增强5-HT 的活性，从而改善正常老龄人群和AD患者的记忆及学习能力。已有研究表明，睡眠对大脑认知功能具有重要影响，睡眠障碍可通过减少大脑休息时间，降低睡眠质量，从而加速AD 患者的神经功能缺损[13]。故曲唑酮可通过改善AD 患者睡眠质量而提高认知功能。部分研究表明，轻度痴呆阶段AD 患者海马体积较健康人群减少[14]；但另有部分研究表明，海马整体体积改变在AD 病变早期的敏感性及特异性欠佳。AD 的病理改变首先发生在CA1、CA3 等含有较多与功能损害相关神经突触的区域，将海马分亚区测量可提高体积改变的敏感性[15]。盐酸多奈哌齐可降低突触间隙神经递质ACh 的水解程度，减少β-淀粉样肽含量及神经纤维缠结，增加海马区ACh 的含量，减轻海马炎症水肿状态，从而改善双侧海马头部MRI T2 信号强度、增加海马左侧CA4-DG 亚区体积[16-17]。本研究结果显示，治疗后两组患者左侧海马头部体积较治疗前显著改善，其余亚区体积仅有改善趋势，该结果与既往研究结果一致[15]。其中观察组患者治疗前后左侧海马头部亚区体积的差值大于对照组，分析其原因可能与盐酸曲唑酮逆转eIF2α-P 介导的体外和体内翻译衰减，同时上调脑卒后抑郁大鼠海马脑源性神经营养因子及其受体酪氨酸激酶B 的表达[18]，抑制海马的萎缩有关[19]。本研究中，观察组4 例患者出现疲乏、嗜睡、头晕、食欲不振等不良反应，持续时间短，程度轻，未影响治疗，提示曲唑酮治疗AD 伴睡眠障碍具有较好的安全性。睡前口服50 mg 曲唑酮可增加AD 伴睡眠障碍患者总体夜间睡眠42.5 min，且未发现明显的不良反应[20]。

本研究尚存在一些不足之处，首先研究纳入样本量不足，致统计学效力较弱，无法避免较大统计学偏倚。其次海马区体积改变或滞后于物质及能量代谢改变，对体积改变无统计学差异的区域仍需进一步研究其N-乙酰天门冬氨酸、胆碱复合物、肌醇及肌酸等物质代谢波普，以进一步明确药物对海马各区代谢影响及其与认知改变的相关性。

综上所述，曲唑酮联合多奈哌齐治疗AD 伴睡眠障碍可显著改善患者睡眠质量，提高睡眠障碍疗效、认知功能，改善患者左侧海马头部萎缩，并具有良好的耐受性，值得进一步临床推广应用。