血清瘦素/脂联素在首发精神分裂症治疗前后的变化及与疗效的相关性

蒋秀兰，戴福强，胡康

（皖北煤电集团总医院精神科，安徽宿州234000）

精神分裂症是一种临床症状复杂、可由多种因素引发的重性精神类疾病，患者通常伴随认知功能障碍，严重影响患者及其亲属的生活质量[1]。此外，由于需长期服用抗精神病类药物，患者并发药源性肥胖、糖尿病及冠状动脉性心脏病的风险大大增加，同时还可引起焦虑、悲观等消极心理情绪。瘦素（LEP） 和脂联素（APN） 的比值（L/A）最开始应用于评估胰岛素抵抗水平[2]。后有学者认为LEP 和APN 参与了脑部能量代谢的调节，并与认知功能、神经退化等密切相关[3-4]。另有研究表明，精神分裂症患者长期服用的抗精神病类药物如利培酮、氯丙嗪等，对脑部能量代谢具有潜在影响。因此，本研究通过观察患者服用利培酮用于精神分裂症治疗前后血清中LEP、APN 及L/A 的变化，探析其与精神分裂症病情变化及阳性与阴性症状量表（PANSS）评分的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年12月于皖北煤电集团总医院收治的精神分裂症患者100 例作为观察组。纳入标准：①参照《精神障碍诊断与统计手册（第5 版）》[5]确诊为精神分裂症；②均为首次发作，且未接受过任何药物治疗；③年龄≤73 岁；④患者间不存在亲属关系。排除标准：①严重慢性病者；②患有其他类型精神疾病者；③合并恶性肿瘤者。另选择同期健康志愿者50 例作为对照组。纳入标准：①无精神类疾病；②无精神类疾病家族遗传史；③年龄20～50 岁。观察组男性49 例，女性51 例，平均年龄（38.52±2.45）岁，平均体重指数（body mass index,BMI）（23.10±1.04）kg/m2；平均腰臀比指数（waist-to-hip ratio,WHR）（0.86±0.06）。对照组男性25 例，女性25 例；平均年龄（37.17±3.15）岁，平均BMI（22.80±1.21）kg/m2；平均WHR（0.85±0.04）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，研究对象签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集研究对象一般资料，包括姓名、年龄、身高、体重、腰围、臀围、受教育年限等，同时计算患者的BMI 及WHR。

1.2.2 药物治疗观察组患者服用利培酮片（西安杨森制药有限公司，规格：1 mg/片）进行治疗，日剂量由主治及以上医师根据病情进行调整，最大日剂量≤5 mg，治疗4 周。若治疗期间患者出现严重副反应，由医师根据具体情况进行处理[6]。

1.2.3 实验室检测对照组在入组第2 天、观察组在治疗前及治疗4 周后的次日，抽取空腹静脉血5 ml，分离血清，于-20℃冰箱冷冻保存待用。采用酶联免疫吸附试验检测血清LEP 和APN 的表达水平，全自动酶联免疫分析仪购自美国Rayto 公司，试剂盒购自上海西塘生物有限公司，严格按照试剂盒的说明完成检测，并计算L/A。

1.2.4 疗效评估观察组患者在治疗前后分别使用PANSS 评分。PNASS 量表是评测精神分裂症严重程度的标准，患者从无症状到极重度症状分为7 级，分别对应1～7 分。评价标准：①基本痊愈，与治疗前相比，治疗后PANSS 评分减分≥75%；②显著进步，减分50%～＜75%；③进步，减分25%～＜50%；④无效，减分＜25%[7]。由2 位主治或以上医师进行双盲法评估。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；相关性分析用Pearson 法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组LEP、APN、L/A、BMI及WHR比较

两组治疗前LEP、APN、L/A、BMI 及WHR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗前后LEP、APN、L/A、BMI 及WHR 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后LEP、L/A、BMI 及WHR 较治疗前升高，APN 较治疗前降低。见表1、2。

表1 两组治疗前LEP、APN、L/A、BMI及WHR比较 （±s）

表1 两组治疗前LEP、APN、L/A、BMI及WHR比较 （±s）

组别对照组观察组t 值P 值n 50 100 LEP/（μg/L）4.35±1.62 4.53±1.40 0.704 0.483 APN/（mg/L）17.21±1.46 16.99±1.33 0.924 0.357 L/A 0.25±0.03 0.26±0.04 1.715 0.089 BMI/（kg/m2）22.8±1.21 23.1±1.04 1.576 0.117 WHR 0.85±0.04 0.86±0.06 1.213 0.227

表2 观察组治疗前后LEP、APN、L/A、BMI及WHR比较 （n=100，±s）

表2 观察组治疗前后LEP、APN、L/A、BMI及WHR比较 （n=100，±s）

时间治疗前治疗后t值P值LEP/（μg/L）4.53±1.40 8.36±2.03 15.532 0.000 APN/（mg/L）16.99±1.33 9.03±0.65 59.521 0.000 L/A 0.26±0.04 0.93±0.14 46.016 0.000 BMI/（kg/m2）23.1±1.04 26.4±1.78 14.02 0.000 WHR 0.86±0.06 0.94±0.11 6.385 0.000

2.2 观察组治疗前后PANSS评分比较

观察组治疗前后PANSS 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后较治疗前低。见表3。

表3 观察组治疗前后PANSS评分比较 （n=100，±s）

表3 观察组治疗前后PANSS评分比较 （n=100，±s）

时间治疗前治疗后t值P值阳性症状得分27.32±6.57 13.38±3.25 19.023 0.000阴性症状得分19.76±3.25 12.54±2.81 16.292 0.000一般病理得分38.24±333 23.36±3.76 29.634 0.000总分85.32±9.87 49.28±9.51 26.295 0.000

2.3 相关性分析

LEP 与PANSS 评分呈负相关（r=-0.260，P=0.009），APN 与PANSS 呈正相关（r=0.340，P=0.015），L/A 与PANSS 呈负相关（r=-0.690，P=0.000），BMI 与WHR 呈正相关（r=0.430，P=0.000）。

3 讨论

精神分裂症是精神科常见的疾病，不仅影响患者的身心健康，也为患者的家庭和社会造成威胁[8]。美国食品药品管理局数据显示，长期服用抗精神病类药物会导致50%以上的患者体重增加[9]。其中利培酮、氯丙嗪、氯氨平等作用于脑内多巴胺受体的药物，在增加体重的同时还可激活LEP基因，从而增加LEP 分泌。负反馈调节胰岛素脂肪组织信号传导，同时刺激大脑皮质，增加能量代谢。然而，虽然LEP 分泌增加，但患者仍较难控制住体重的增长，提示长期服用该类药物可能产生LEP 抵抗。同时高LEP 表达也可影响脑皮质代谢，能对精神分裂症患者的认知功能存在潜在影响。

LEP 是由脂肪细胞分泌的因子之一，可作为调节因子参与机体日常的脂肪和能量代谢，也可引起精神病患者的代谢紊乱。LEP 可以通过多巴胺等递质作用于下丘脑，调节体重的变化[10-11]。本研究患者经利培酮治疗后血清中LEP 水平增高，这与其他学者的研究结果一致[4]。这一现象可能与多巴胺受体有关。但是有学者的报道指出血清中LEP 增加并不能扼制精神分裂患者体重增长的趋势，原因是长期服用的患者可能存在LEP 抵抗[4]。目前已有研究证明，LEP 可影响大脑的多个区域，在学习、认知能力等方面起重要作用。李远等[12]研究提示LEP 与认知功能呈负相关。本研究中同样显示，LEP 与衡量患者精神状态的PANSS 评分呈负相关。

APN 是一种特异性脂源性蛋白质，可与LEP 联合作用于体内脂肪代谢过程[13]。国内外多项研究证明其与肥胖症、糖尿病及冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等疾病的发生、发展密切相关。金婷等[14]和XU 等[15]学者研究发现血清中APN 水平也与神经退化性疾病相关。本研究结果中，精神分裂症患者在治疗4 周后，血清中APN 下降。有学者提出APN 的低表达与认知功能障碍存在一定的相关性[12]。

LEP 和APN 作为重要的脂肪类激素，两者相互作用，维持机体正常代谢。由于两者功能的相关性，国内外有多项研究探析L/A 在疾病发生、发展中的作用。有研究证明L/A 对脑卒中患者的预后、2 型糖尿病患者、代谢综合症及冠心病等多种疾病中有一定的影响[16-18]。L/A 越高即机体内炎症反应越严重，会加重内皮细胞的损伤，促进动脉硬化。GORSKA-CIEBIADA 等[10]在研究糖尿病合并早期认知障碍的患者时提出，LEP 的高表达、APN 低表达与患者的认知功能有相关性。本研究发现治疗后L/A 较治疗前增高，L/A 与PANSS 评分呈负相关，且相关性高于血清中LEP 和APN 水平。L/A 的增高可能会引起类似于胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）的炎症反应，IR 水平的升高可能导致机体产生异常代谢，而人脑海马体和下丘脑区存在大量胰岛素受体，因此IR 将会导致脑部代谢紊乱，进而导致脑神经功能受损。

本文主要存在两点不足：①既往文献报道抗精神病药物对LEP 的影响受个体差异较大，但受限于单中心研究设计，样本量相对较小，因此结果可能存在偏倚，期待更多学者能够一同开展多中心研究进一步论证二者关联。②抗精神病药物对LEP 和APN 的表达影响可能存在剂量依赖关系，而本文缺少对不同剂量患者的亚组分析。深入解析使用抗精神病药物剂量与潜在认知损害的关联，将有助于改进抗精神病药物的治疗方案，为后续研究留下可能的方向。