2种化疗方案治疗晚期上皮性卵巢癌的临床研究

张金莲，覃世运，陈美娟，彭芝莲，黄秋雅，王传静，张春花

（1.海南省第三人民医院肿瘤科，海南三亚572000；2.中南大学湘雅医院肿瘤科，湖南长沙410008）

卵巢癌严重影响着女性健康，是妇科肿瘤中病死率最高的恶性肿瘤，约90%卵巢癌病理类型为卵巢上皮细胞肿瘤。该病主要发生在绝经后女性（55～64 岁）[1-2]。卵巢癌发病隐匿，肿瘤标志特异性不高，2/3 卵巢癌患者发现时已是Ⅲ或Ⅳ期，早期诊断和治疗是影响预后的最重要因素[3-4]。Ⅰ期卵巢上皮细胞恶性肿瘤患者5年生存率为92%，而进展期患者5年生存率只有17%～28%[5-6]。目前对晚期患者采取肿瘤细胞减灭术，但术后复发率高，预后差。在细胞减灭术的基础上联合化学药物治疗（以下简称化疗）可以提高晚期卵巢癌生存率，改善预后[7-8]。早在1996年就有研究证明紫杉醇可以改善晚期卵巢癌患者无进展生存期和总生存期[9]，从此确立了紫杉醇在卵巢癌治疗中的地位。本文就紫杉醇联合不同铂类药物治疗晚期卵巢癌的效果进行评价，同时评价治疗后药物的不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年7月—2019年6月在海南省第三人民医院确诊为晚期上皮性卵巢癌并行肿瘤细胞减灭术的患者93 例。术后均经病理证实均为卵巢上皮恶性肿瘤（术后残余病灶≥1 cm），包括浆液性腺癌61 例，黏液性腺癌28 例，子宫内膜癌4 例。年龄32～74 岁，平均（54.08±2.34）岁。国际妇产科联盟分期分期：Ⅲ期64 例，Ⅳ期29 例；根据不同铂类药物治疗分为两组，一组为TC 组（紫杉醇+卡铂）45例，另一组为TP 组（紫杉醇+顺铂）48 例。TC组年龄33～74岁，平均（54.13±6.16）岁；＞60岁患者17例；TP组年龄36～75岁，平均（56.92±5.53）岁；＞60 岁患者19 例。患者均知情同意并通过医院伦理要求。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①初治确诊卵巢癌患者，经病理组织学确诊为原发卵巢上皮恶性肿瘤；②血常规、肝肾功能、心肌酶、大便常规、尿常规及心电图基本正常。

1.2.2 排除标准①术前辅助放化疗的患者；②一般状况差，不能耐受化疗，术后卡氏行为状态评分＜70 分；③既往明确诊断消化性溃疡；④对本研究药物过敏或耐受；⑤存在严重的心、肺、肾功能障碍或凝血功能障碍者；⑥其他肿瘤病史；⑦术后随访时间不足或资料不全者。

1.3 方法

所有患者无论使用哪种化疗方案，化疗前1 天均进行水化处理，静脉补液2 000～3 000 ml/d。所有患者紫杉醇用药前进行常规预处理，包括口服地塞米松片、肌内注射苯海拉明。治疗过程中给予相同的止吐方案。两组患者第1 天均给予紫杉醇（海口奇力制药股份有限公司，国药准字H20063169，5 ml∶30 mg）175 mg/m2，第2 天根据不同组别分别静脉滴注卡铂（济南齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，10 ml∶100 mg）AUC5 和顺铂（云南个旧生物药业有限公司，国药准字：H53021740，2 ml∶10 mg）75 mg/m2。上述2 种化疗方案均以21 d 为1 个疗程，治疗期间观察患者的不良反应，治疗4 个疗程后进行疗效评价。

1.4 评价标准

近期疗效评价标准：完全缓解（CR）为肿瘤灶完全消失，持续4周；部分缓解（PR）为病灶缩小＞30%，持续4 周；稳定（SD）为非CR/PR/PD；进展（PD）为病灶增大＞20%～30%，或/和病灶增加[10]。总有效=CR+PR。不良反应主要包括：骨髓抑制、消化道反应。依据世界卫生组织抗癌药物不良反应分级标准（CTCAE V4.0）进行评价，程度分为0～Ⅳ级[11]。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验；计数资料以例（%）表示，用χ2检验或Fisher 确切概率法；等级资料以频数表示，用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效

两组总有效率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=0.417，P=0.838）。见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组毒副反应比较

TC 组与TP 组骨髓抑制率分别为48.9%（22/45）和35.4%（17/48），经χ2检验，差异有统计学意义（u=14.498，P=0.000），TC 组高于TP 组（见表3）。TC 组与TP 组年龄＞60 岁患者的骨髓抑制率分别为72.7%（16/22）和76.5%（13/17），经Fisher 确切概率法，差异无统计学意义（P=0.917）（见表4）。TC 组与TP 组消化道反应发生率分别为24.4%（11/45） 和37.5% （18/48），差异有统计学意义（u=18.764，P=0.000），TP 组高于TC 组（见表5）。

表3 两组患者化疗后骨髓抑制情况比较 例

表4 两组不同年龄患者骨髓抑制率比较 例

表5 两组患者化疗后消化道反应情况 例

3 讨论

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，病死率是妇科恶性肿瘤之首，并且发病率逐年增加[12-13]。基于卵巢的解剖位置，早期卵巢癌鲜有特异性症状，基于症状学诊断的卵巢癌通常是晚期肿瘤，患者预后较差，治疗后易复发[14-15]。手术联合术后化疗是治疗晚期上皮性卵巢癌的常用方式，其中化疗标准方案为紫杉醇联合铂类药物[16-17]。

紫杉醇是从红豆杉中提取的抗肿瘤药物，不影响细胞DNA、RNA 合成，其抗肿瘤作用机制为抑制细胞有丝分裂，阻止微管蛋白在有丝分裂过程中形成纺锤体、纺锤丝，从而杀伤肿瘤细胞[18-19]。铂类药物是细胞毒性药物，具有通过抑制细胞DNA 复制，损伤细胞膜结构完整性，同时与多种抗癌药物有协同且无交叉耐药的特点，目前仍为多种实体瘤的一线用药[20]。不同铂类药物对患者的作用效果有一定差异。顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物，对组织的穿透力比卡铂强，疗效较好，抗癌谱广，但对抗肿瘤部位没有明显选择性，且副作用比较明显[21]；卡铂是第二代铂类抗肿瘤药物，水溶性相对较好，且其引起的神经毒性、肾毒性、胃肠道反应等不良反应较少，但可能受治疗前肾功能影响而减低患者血小板[22]。

本研究中，TP 组与TC 组总有效率比较无差异，可见TC 和TP 方案对晚期上皮性卵巢癌均疗效确切。卡铂和顺铂作用机制相似，两者均有较强的广谱抗癌作用，可通过抑制癌细胞DNA 复制，对细胞膜结构进行破坏作用，达到阻断肿瘤增殖的效果。而紫杉醇和铂类的抗癌机制不同，联合使用具有协同作用，且不良反应作用基本不会叠加[23]。故2 种术后化疗方案用于晚期上皮性卵巢癌均有明显疗效。

由于化疗药物的选择性较差，在杀伤肿瘤细胞时容易对正常细胞造成一定损伤，引起患者出现各种不良反应，其中常见的不良反应包括骨髓抑制、消化道反应等[24]。对化疗药物的不良反应进行评价是肿瘤治疗疗效综合判定的条件之一。本研究结果表明，TC 组骨髓抑制率明显高于TP 组，对骨髓抑制患者进一步分析发现，两组＞60 岁患者的骨髓抑制率比较无明显差异，表明顺铂用于晚期上皮性卵巢癌患者对骨髓抑制方面影响更小。有文献报道，骨髓抑制与骨髓储备能力有关[25]，骨髓基础储备能力差的患者更易出现化疗后骨髓抑制。但卡铂用于晚期上皮性卵巢癌引起骨髓抑制的具体作用机制尚不清楚，可能与治疗前患者肾小球滤过率低下影响卡铂所致血小板减少等有关。此外，本研究中TP 组消化道反应发生率高于TC 组，但主要是Ⅰ级和Ⅱ级消化道反应，患者基本可以耐受，大部分停药后可自行恢复，不影响下一周期化疗。对于肿瘤负荷较重的Ⅲ期和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者，在初次减瘤术满意程度相同的情况下，TP 化疗方案对患者毒副作用较小。

本研究尚存在不足之处：纳入标本量较少，且为单一中心来源数据，所得结论有待扩大样本量、收集多中心数据进一步证实。

TP 和TC 方案均可用于卵巢癌患者术后化疗方案，总有效率无明显差异；但在毒副反应方面，TC组骨髓抑制率更高，TP 组虽然总体消化道反应发生率高于TC 组，但主要是Ⅰ级和Ⅱ级消化道反应，患者尚可耐受。