临床药师对1例药物性肝损伤患者的闭环式药学服务实践初探

郭道华，范小飞，顾圣莹，范国荣

0 引言

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)指药物或其代谢产物诱发肝脏出现急性或慢性肝功能异常[1]，是临床上最常见的一类药物不良反应(ADR)，中国估算的DILI发生率为23.80/100 000人[2]。由于DILI发病隐匿，具有个体易感性，同时缺乏特异性临床表现和诊断标志物，极易误诊和漏报，加重ADR对人体的危害，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，增加了社会经济负担[3]。因此，临床药师应积极干预，针对DILI探索有效的工作思路和实践方法，开展药学服务，发挥临床药师的作用。

我院临床药师自2014年试行临床药师驻科制度后，为提高全程化药学服务质量，开始推广使用“闭环式”药学服务，从患者入院-住院-出院，临床药师全程参与诊疗活动，以患者合理用药为中心，开展全方位、多角度的药学服务，形成一个闭环，做好患者安全用药的“守门人”。本文梳理临床药师对1例DILI患者开展闭环式药学服务的全过程，阐述了闭环式药学服务这一新的药学服务理念，探讨了DILI患者可行的药学服务模式，为药学服务实践思路的拓展提供参考。

1 病例资料

患者，男，77岁，前列腺癌根治术后，2019年7月30日泌尿科门诊复诊时发现转氨酶升高，医生认为肝功能异常可能与患者长期服用比卡鲁胺片(50 mg，po，qd)相关，嘱患者停用比卡鲁胺片，并加用双环醇(25 mg，po，tid)保肝治疗。8月14日复查肝功能，患者见转氨酶降幅较大，遂自行停用双环醇片。9月14日患者皮肤、巩膜出现黄染，伴尿色加深，入院检查后发现转氨酶再次异常增高，而铜蓝蛋白、肝炎病毒、EB病毒以及巨细胞病毒标志物及自身抗体均为阴性，B超、CT、磁共振胰胆管造影(MRCP)检查均未见异常，甲胎蛋白、癌胚抗原及CA199等肿瘤指标在正常值范围内，结合患者既往无肝病史、嗜酒史以及毒物接触史，9月18日以“药物性肝损伤”收治入院。

患者入院后，临床药师开展药物重整(见表1)，通过DILI因果关系的评估，推测阿托伐他汀钙为可疑药物，建议停用该药，使用甘草酸二胺注射液联合熊去氧胆酸进行保肝、退黄治疗，临床医生采纳。入院第2天，患者自诉纳差、厌油，医生给予莫沙必利分散片(5 mg，po，tid)+双歧三联活菌胶囊(420 mg，po，bid)调节消化功能。入院第3天，生化常规检查提示：血钾3.00 mmol/L，肌酐63 μmol/L；临床药师建议更换甘草酸二胺注射液为双环醇(50 mg，po，tid)，同时给予患者补钾治疗，医生采纳建议，使用葡萄糖氯化钠注射液500 ml+氯化钾注射液1.2 g，ivgtt，bid补钾治疗，入院第6天，患者肝酶指标明显下降。患者住院期间主要药物治疗流程见图1，肝功能指标变化见图2。

图2 治疗前后肝功能指标变化

表1 患者入院前服用药物记录表

图1 患者住院期间主要药物治疗流程图

9月27日，经过治疗，患者肝酶指标趋于正常值，准予出院，出院带药：双环醇、熊去氧胆酸胶囊。临床药师对患者进行出院用药教育与生活方式指导，并在患者出院后通过微信公众号对患者进行随访。出院14 d后，患者转氨酶已在正常值范围内，之后半年未再出现肝功能异常。

2 闭环式药学服务环路

2.1 入院药学服务

2.1.1 药物重整与DILI因果关系的评估 药物重整是闭环式药学服务的第1步，通过药学问诊，收集患者准确的既往用药史，减少药物治疗的偏差(如重复用药、药物相互作用等)，对DILI患者的药物重整，通过细致地追溯可疑药物的服用史，在疾病的诊断中发挥重要作用。

患者入院当日，药师通过药学问诊详细了解了患者的既往用药史。该患者合并多种疾病，2015年5月25日诊断为蛋白尿，间断服用黄葵胶囊(5粒，po，tid)护肾；2017年12月12日因前列腺恶性肿瘤，行双侧睾丸切除术，术后服用比卡鲁胺(50 mg，po，qd)抗雄激素治疗；2019年3月23日发现高脂血症，服用阿托伐他汀钙片(10 mg，po，qn)降脂；2019年7月30日停用比卡鲁胺片，加用双环醇(25 mg，po，tid)保肝治疗至8月14日又自行停用。

采用 RUCAM 量表对患者服用的3种药物与肝损伤的因果关系进行综合评估。比卡鲁胺有使用后肝功能衰竭致死亡及发生延迟性肝损伤的报道，DILI多发生在用药4～6个月内[4]。患者使用比卡鲁胺治疗期间(服用近2年)，定期监测肝功能，未发生异常，在7月30日发现转氨酶超过正常值的2倍时，立即停止用药并进行保肝治疗。但是，若是比卡鲁胺诱发的肝损伤，无法解释停用药物后转氨酶的再次升高，因此，比鲁卡胺的RUCAM评分为5分(可能)。

阿托伐他汀钙作为经典的降脂药，肝功能损害是其常见的不良反应之一，有报道，约3%患者服用此药后会产生转氨酶的显著升高，甚至达到正常值上限5倍[5-6]。有关阿托伐他汀钙引起肝损伤的研究很多，大部分发生在开始用药后的3个月内[7]，但亦有文献报道，阿托伐他汀钙的肝毒性潜伏期可达1年[8]。对于阿托伐他汀钙诱发肝损伤的延迟现象，Clarke等[5]研究显示,阿托伐他汀和蛋白形成免疫复合物，抗原细胞受到免疫攻击，导致药源性自身免疫性肝损伤的发生，而免疫反应形成需要一定时间。使用RUCAM评分表对阿托伐他汀钙进行评分，得出阿托伐他汀钙8分(很可能)。

黄葵胶囊主要成分为黄蜀葵花，临床研究中不良反应仅报道胃肠道不适和头晕[9]，有研究证实[10-11]，黄蜀葵花对损伤的肝细胞有保护作用。使用RUCAM评分表对黄葵胶囊进行评分，得出黄葵胶囊1分(不太可能)，黄葵胶囊引起药物性肝损伤可能性极小，患者肝功能恢复正常后可继续服用。

综上分析，阿托伐他汀钙为高度怀疑致DILI的药物。根据“药物性肝损伤诊治指南”(以下简称《指南》[12]),临床药师建议立即停用比卡鲁胺及阿托伐他汀钙，医生接受临床药师建议。

2.1.2 用药依从性评价与入院教育 考虑该患者高龄，合并多种疾病，用药复杂，且在药学问诊中，发现患者有自行间断服用与停用药物的习惯，临床药师使用Morisky调查表对患者用药依从性进行调查，结果显示分值为3.75分，患者用药依从性较差，究其原因是由于记忆力差，常忘记服药，因此，在患者入院当日，临床药师对患者及家属进行入院教育，使患者了解遵医嘱服药的重要性，叮嘱患者要按医嘱服用药物，并提醒患者家属给予患者更多的关注，提高患者用药依从性。

2.2 住院期间药学服务

2.2.1 参与保肝用药方案制订 根据国际医学理事会(CIOMS)制定的标准，对其R值进行计算并对DILI类型进行分型。该患者的R值为16.3，属于肝细胞损伤型。此外，根据“药物性肝损伤诊治指南”制定的DILI 严重程度分级指标，该患者血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil≥2.5 ULN，该患者的DILI严重程度分级为2级，即中度肝损伤。

甘草酸制剂具有较强的抗炎、抗氧化、减轻免疫损伤及稳定肝细胞膜以改善肝脏功能的作用，可减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能[13-15]。一项DILI针对性治疗的回顾性分析证实，对于肝细胞损伤型DILI，甘草酸制剂治疗疗程最短[(5.47±1.94) d，P<0.05]，总有效率最高(95.5%，P<0.05)[16]，且2015版《指南》也推荐对于肝细胞损伤型DILI患者，炎症较明显者可以使用甘草酸制剂。熊去氧胆酸能促进胆汁酸排泄及抑制细胞凋亡，临床对照研究证实，熊去氧胆酸在甘草酸制剂等的基础上可以较快地改善DILI 患者肝功能[17]。临床药师建议甘草酸二胺注射液联合熊去氧胆酸胶囊进行保肝治疗，医生采纳。

2.2.2 用药监护及不良反应处理 在整个药物治疗过程中，临床药师每日参与查房，观察药物疗效，监测不良反应，以便及时协助医生调整治疗方案。

甘草酸二胺可因水钠潴留，导致低钾血症的发生，该患者为高龄且纳差，临床药师提醒医生定期监测该患者的电解质、血压，并告知护士缓慢滴注。9月20日测血钾值3.0 mmol/L，为轻-中度低血钾，医生询问临床药师保肝药物是否调整？临床药师查阅2016版《甘草酸制剂肝病临床使用专家共识》建议及相关文献发现，在使用甘草酸制剂的过程中，如出现水钠潴留，应当立即停药并更换其他保肝药物[18]。对于使用甘草酸制剂而导致低血钾的患者，要及时停药，否则即使大量补钾也不能有效纠正患者低血钾[19]。因此，建议医生停用甘草酸二胺，并每日2次静脉注射葡萄糖氯化钠注射液500 ml+氯化钾注射液1.2g进行补钾治疗，医生采纳。

双环醇可显著抑制肝损伤后诱导的多个炎性调控因子，其能明显降低ALT值，可以安全地用于他汀类降脂药引起的肝损伤，且患者临床结局较好[20]。2014版《双环醇片临床应用专家建议》指出，对于药物所致的肝功能损伤患者，双环醇可以快速恢复肝功能指标。对于合并DILI高危因素患者，预防性应用双环醇可以明显减少DILI的发生率，保障原发病的治疗[21]，临床药师认为，可将保肝药物更换为双环醇，医生采纳。

临床药师查房时，结合患者临床症状改善情况及肝功能生化指标，判断保肝治疗方案是否有效。9月22日(入院第5天)，患者皮肤、巩膜黄染较前明显好转，自诉尿液颜色也逐渐变淡。9月23日(入院第6天)患者肝酶指标明显降低，证实保肝治疗有效。同时，患者自诉纳差较前好转，可以少量进食，9月27日(入院第10天)患者皮肤、巩膜黄染显著改善，肝功能指标平稳回落。

2.2.3 住院期间用药教育 住院期间，临床药师会针对新增的用药对患者进行用药教育，并解答患者的用药疑问。消化科药物服用最大的特点就是空腹及饭后服药对药效的影响。患者初始入院时，口服用药为莫沙必利分散片、双歧三联活菌胶囊以及熊去氧胆酸胶囊，告知患者：莫沙比利分散片用于促进胃肠道动力，每日3次，饭前半小时服用；熊去氧胆酸胶囊用于保肝退黄，早晚随餐服用；双歧三联活菌胶囊可调节肠道菌群，餐后半小时温水服用(水温低于40 ℃)。餐后服用双环醇片的AUC和Cmax高于餐前服药，考虑该药的脂溶性较强，且此药有消化道刺激的不良反应，建议患者在餐后1～2 h服用。

告知患者，在药物使用过程中，若发生头晕、轻微血管刺激痛、皮疹、关节僵硬等特殊不适时，应及时告知药师或医生，以便于调整用药方案。患者住院期间，未发生类似不良反应。

2.2.4 实时处方医嘱审核 临床药师审核医嘱，发现问题及时与医生进行沟通，进行药学干预，以避免或减少用药错误的发生，保障患者用药安全。

9月25日临床药师审核当日氯化钾注射液的补钾治疗不合理，因24日血钾指标已经恢复至正常值(9月24日血钾值测：3.60 mmol/L)，根据补钾原则，在血钾值>3.5 mmol/L时停用氯化钾24 h，24 h后血钾在正常值以上可停补钾治疗，另外，患者食欲不振经促胃动力及调节益生菌治疗后有所好转，已正常进食，可以摄入含钾丰富的食物，无需再进行药物补钾。建议医生当日暂停补钾并复测血钾值，辅助检查回示：血钾3.66 mmol/L，于9月26日按临床药师建议停用氯化钾注射液。

患者可正常进食，因此，临床药师建议医生可以停用莫沙必利分散片和双歧三联活菌胶囊。医生采纳建议，于9月27日停用。

2.2.5 降脂、抗癌可替代药物咨询 在临床药学工作中，临床药师还应掌握与临床用药相关的用药信息，为医护人员提供及时、准确、完整的用药信息及药学咨询服务。入院第10天，患者肝酶持续下降，趋于正常，皮肤巩膜黄染明显下降(图1)，准备出院。医生咨询临床药师该患者出院后引起肝损伤药物替代治疗方案。

临床药师查阅文献发现，不同他汀类药物之间交叉肝毒性的风险数据有限，并不是所有他汀类药物都具有较强肝毒性[22]。最近Khan等[23]研究表明，随访18个月服用普伐他汀的患者肝酶基本正常，与阿托伐他汀之间不存在交叉肝毒性，普伐他汀可以有效替代阿托伐他汀进行降脂治疗[24]；尼鲁他胺为非甾体类抗雄激素药物，也是前列腺癌术后推荐治疗药物，Rashid等[25]通过文献分析发现，尼鲁他胺的常见不良反应为恶心、呕吐，而肝酶升高不常见，尼鲁他胺说明书中也指出，当患者存在中重度肝功能损害时仍然可以使用且无需调整剂量。综上所述，临床药师建议可选用普伐他汀及尼鲁他胺作为替代药物治疗，医生接受临床药师反馈信息，待患者肝功能完全正常后，重新制定抗肿瘤及降脂方案。

2.3 出院药学服务

2.3.1 出院用药教育 出院用药教育的侧重点是强调药物治疗依从性的重要性、用药及再次就医注意事项。患者口服药物品种较多，且记忆力差，再次向患者交待熊去氧胆酸胶囊及双环醇片用药方法及注意事项，并建议家属出院后可酌情使用智能分药盒，辅助提高患者用药依从性。告知患者治疗期间不得随意停服或减量，若不慎忘记服药，应立即补服，如记起时已接近下次服药时间，在下次用药时服药即可，不可补服双倍量药物，储存时密封在原包装盒里，并在避光、干燥处保存。

向患者强调出院后须定期监测肝功能，再次就医时需告知就诊医生DILI病史，以避免医生在不知情的情况下开具肝毒性药物。另外，提醒患者最好不要自行服用中草药、保健品以及感冒药等，以免再次诱发DILI，如需用药必须在医生或药师的指导下进行。由于患者肝功能指标未达正常值，所以暂时不启动降脂及抗肿瘤的可替代药物治疗。

此外，告知患者饮食清淡，避免辛辣、刺激性食物，注意休息、适度运动，如再次出现恶心、呕吐及厌油、皮肤巩膜黄染等体征，应立即就诊。

2.3.2 基于微信平台的患者随访 临床药师邀请患者加入“上海市第一人民医院药学服务公众号”，并对患者进行如何利用微信平台实行随访进行培训，使其熟练掌握平台的使用方法。患者出院2周后，临床药师通过微信平台，跟踪随访患者保肝药物的服用情况，询问肝功能指标变化、血钾值，并询问院外服药时是否出现不适，患者自诉无乏力，皮肤黏膜及巩膜黄染完全消退，院外用药期间无不良反应发生。

3 讨论

在新医改背景下，药师的工作模式逐渐转型，如何真正服务临床，参与临床的治疗，最大地发挥药师的作用，是药学部门积极探索的方向，也是努力奋斗的目标。我院临床药学科，基于临床药学全质量管理的基本理念和方法，在探索驻科临床药师工作模式和规范时，对住院患者构建了闭环式的药学服务模式：①在患者刚入院时就充分了解患者的既往用药史，对患者进行药学评估和医嘱重整，收集药物治疗的必要信息；②在患者住院后，协助临床医生制定药物治疗方案，进行用药建议，回答用药咨询，审核医嘱、药学监护、不良反应监测等；③患者住院过程中及出院后，进行用药指导，并通过微信公众号随访，尤其针对需要进行慢病管理的患者，使临床药师的药学服务持续化。闭环式药学服务涵盖了患者从入院到出院所接收到的全部与药物相关的服务内容，目的就是全面化、多维度地参与临床科室住院病区医疗活动，在患者用药“头-中-尾”全过程做好药学干预工作，闭环式药学服务模式(图3)更有利于医、药、护的高效沟通和配合，将临床药师的工作变被动为主动，延长了药学服务的时间，拓宽了传统药学服务的服务模式，具有一定的实施和推广价值。

图3 闭环式药学服务模式图