仑伐替尼的不良反应信号挖掘与评价

2021-07-06张新娟王育苗张莉云

实用药物与临床 2021年6期

陈晨，刘海,张新娟，王育苗，张莉云

0 引言

仑伐替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα、RET、KIT)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)，以及血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)，从而多靶点发挥抗肿瘤作用[1-2]。2015年仑伐替尼获美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准,用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌，并于2016年被FDA、EMA批准与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌。2018年9月4日，仑伐替尼在中国上市，被列为不可切除肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)的一线治疗药物。由于仑伐替尼进入临床时间有限，因此，对其安全性有必要进行重点监测和分析。ADR报告是药品上市后再评价的重要手段，挖掘 ADR信号可以及时发现药物的潜在危害及安全性问题[3]。目前，自发上报系统(Spontaneous reporting system，SRS)是对 ADR信号挖掘探测的数据主要来源。本研究旨在利用数据挖掘技术,对仑伐替尼进行ADR信号检测，为其上市后合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源数据来源于美国FDA公共数据开放项目(open FDA)平台，其药品不良事件(Drug adverse events，ADE)数据由FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)数据库导入。FAERS数据库收集了真实世界用药相关的不良事件信息和用药错误信息，且所有数据按照《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA)的首选器官分类(System organ class，SOC)及首选术语(Preferred terms，PT)进行编码统计。本研究搜索了FAERS数据库自仑伐替尼美国上市时间2015年2月13日至2020年6月20日期间接收的仑伐替尼的ADR报告并进行信号挖掘分析。

1.2 数据检索本研究数据提取采用OpenVigilFDA分析工具，该站点分析工具通过应用程序接口API直接获取OpenFDA数据库中结构化的ADR报告信息，提取效率高且准确[4]。以“receivedate”字段限制检索时间，“Lenvatinib”“Lenvima”为检索词在“generic_name”、“Drugname”“band_name”字段中检索，剔除信息不确切和重复的数据，得到仑伐替尼为首要怀疑药物的ADR报告。

1.3 检测标准比值不平衡测量法是近年来国内外ADR监测工作中最为广泛应用的数据挖掘算法，其中每个信号表示药物与不良事件或药物相关不良事件之间的统计学关联[5]。

本研究综合利用较高灵敏度的ROR法和PRR法，以比值不平衡测量法所基于的四格表[6]为基础，具体见表1，利用 Microsoft Excel(2010)进行相关统计分析完成，其计算公式、检测指标及阈值如表2所示。ROR法、PRR法的信号强弱的判断依据见表3[7-8]。

表1 比值不平衡测量法所基于的四格表

表2 ROR法、PRR法的检测指标和计算公式

表3 ROR法、PRR法的信号强弱的判断依据

2 结果

2.1 ADR信号挖掘结果共得到6 749 511份ADR报告，其中首要怀疑药物为仑伐替尼的ADR信号为7 258份，占ADR信号总数的0.11%。经过2种检测方法均检出的仑伐替尼ADR信号，去除恶性肿瘤进展等3个无效信号后，共检索出89个信号。信号强度排名前50的ADR信号见表4。

表4 信号强度排名前50的ADR信号

2.2 ADR信号涉及器官和系统分类按照临床表现对筛选后的 ADR首选语所涉及的器官和系统进行分类，其中未在说明书中列出的新的ADR信号29个，占信号总数的34.94%。见表5。

表5 ADR事件涉及器官和系统

3 讨论

肝癌是全球第4大癌症死亡原因，每年新增病例约84.1万，死亡78.2万人[9]。而在我国，其死亡率也位居癌症病死率第3位[10]。2018年，REFLECT研究发表于《柳叶刀》[11]，其结果显示，仑伐替尼用于一线治疗HCC患者，主要终点总生存期改善不劣于索拉非尼，而作为次要终点的进展时间、无进展生存期和客观缓解率均显著优于索拉非尼。在中国亚组和HBV感染的患者中，仑伐替尼的优势越发显著，为中晚期肝癌患者打开了全新的治疗局面。而由于其上市时间短，挖掘其新的ADR信号，对于临床尽早发现、处理相关ADR具有重要意义。

3.1 新的ADR信号新的ADR信号症状表现主要涉及呼吸系统、胸及纵隔疾病(6个)、胃肠系统疾病(5个)、感染及侵袭类疾病(3个)、肝胆系统疾病(3个)、代谢及营养类疾病(3个)等。其中，肺栓塞、败血症、胰腺炎等为严重的ADR，临床使用时应注意监测。呼吸系统、胸及纵隔疾病挖掘出的新的ADR信号最多，2019年，日本药品和医疗器械管理局(PMDA)在仑伐替尼说明书中增加了间质性肺病不良反应，也提示在使用仑伐替尼过程中，不要忽视呼吸系统相关ADR的发生。

3.2 强烈信号经过ROR 法和PRR法计算，仑伐替尼得到的最强烈信号为肝性脑病，肝性脑病是严重急慢性肝功能不全的重要并发症，主要表现为人格、意识、认知和运动功能的改变[12]。进一步挖掘ADR信号，发现275份肝性脑病ADR信号中，男193例(70.18%)，女72例(26.18%)，性别不详10例；年龄最小38岁，最大89岁，青年(18～44岁)2例(0.73%)，中年(45～64岁)42例(15.27%)，老年(65～85岁)143例(52.00%)，高龄老年(>85岁)4例(1.45%)，年龄不详84例(30.55%)。因此，建议高龄男性患者，在给予仑伐替尼治疗时，更应关注肝性脑病的发生情况，并给予及时处理。另外，ADR信号较强的临床检验氨增加，也提高了肝病脑病的风险，应特别予以关注。肿瘤出血和蛋白尿ADR信号强度较大，提示应密切监测患者的血液及淋巴系统、肾脏及泌尿系统的ADR，以最大程度降低ADR风险。此外，两个未在说明书中收录，但是强度排名靠前的ADR信号是：胆囊炎(强度排名第6位)和味觉障碍(强度排名第7位)，也提示临床应优先考虑是由仑伐替尼造成的。

3.3 研究的局限性本文筛选数据时同时使用了PRR法和ROR法进行计算并提高阈值，筛选出重叠的信号，避免假阳性信号的产生，但仍存在一定的局限性：首先，FAERS 数据库属于自发呈报系统，覆盖人群比较广泛，存在数据缺失和报告不全的现象[13]。其次，通过比较仑伐替尼ADR信号频次和强弱排序，可以发现仑伐替尼不良反应发生次数和经挖掘后得到的信号强度在关联性方面存在一定程度的差异，例如疲劳、恶心等的发生频率与信号强度不是正相关，这可能与2种数据挖掘方法的局限性有关。另外，本研究对仑伐替尼ADR信号的挖掘没有考虑到联合用药，还需要进一步研究确定。