急性冠状动脉综合征患者血清MPO和外周血NK细胞水平与心肌损伤程度的相关性

古丽扎·哈米提，高英，玛丽亚尔·斯拉木，魏红，孙娟

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是现阶段临床用于治疗心血管疾病的重要方法，但急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者PCI术后仍易伴左心室重构，进一步加重心肌损伤，增加心血管不良事件发生风险，心功能康复效果往往达不到预期[1-2]。研究证实，外周血补体C3、C4、C5b-9与ACS患者心肌损伤有关[3]，但该项研究并未对PCI术后心肌损伤程度的预测价值进行分析。作为机体重要的免疫细胞，自然杀伤细胞(natural killer，NK)不仅与抗肿瘤、抗病毒感染及免疫调节有关，且能够识别并杀伤与心肌组织受损密切相关的成纤维细胞，减轻心肌组织的受损程度，对机体生理功能有一定保护作用[4]。此外，研究指出，作为非特异性免疫反应发生过程中主要的组成部分，当NK细胞呈低表达状态时，可导致机体发生持续感染，增加心肌细胞、组织的受损风险，不利于预后[5]。结合上述，推测外周血NK细胞异常表达可能与ACS患者PCI术后心肌损伤程度有关。现分析血清髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和外周血NK细胞水平与ACS患者PCI术后心肌损伤程度的关系，以指导对其进行早期评估及干预，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2020年1月新疆医科大学第一附属医院综合心脏内科PCI术治疗ACS患者202例，男112例，女90例，年龄40～70(64.95，66.98)岁；基础疾病：高血压102例，高脂血症104例，糖尿病99例。依据心肌损伤程度分为轻度组142例、重度组60例。2组患者性别、年龄、吸烟史、脑血管病史、心功能分级、患病至PCI术时间、血管病变支数、梗死部位、基础疾病比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究获得医院伦理委员会批准(审批号：20171023-016)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组心肌损伤患者临床资料比较 [例(%)]

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合“非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南”[6]内ACS相关诊断标准；②符合PCI术适应证；③非出血性疾病；④无造影剂过敏。(2)排除标准：①对抗血小板类药物过敏；②单纯冠状动脉痉挛；③靶血管直径<2.25 mm；④严重钙化病变预扩张不充分；⑤PCI术期间病情急速进展或病死；⑥PCI术后心肌再灌注损伤。

1.3 观察指标与方法 ACS患者接受PCI术当天早晨，抽取空腹肘静脉血5 ml， 离心后取血清检测：(1)髓过氧化物酶(MPO)，采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供；(2)NK细胞，使用流式细胞仪(上海三崴医疗设备有限公司，NovoCyte D1040型)检测。

1.4 心肌损伤程度评估[7]心肌损伤分为1级、2级。1级：患者经PCI术后6 h肌钙蛋白T正常或升高<5倍参考值上限；2级：患者经PCI术后6 h肌钙蛋白T升高>5倍参考值上限。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0软件进行数据处理。不符合正态分布计量资料用[M(Q1，Q3)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以频数或率(%)表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；采用Logistic回归分析各指标与PCI术后心肌损伤程度的关系；绘制受试者工作特征曲线(ROC)，检验主要指标预测ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤风险的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组血清MPO及外周血NK细胞比较 重度组外周血MPO水平高于轻度组，NK细胞水平低于轻度组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 2组心肌损伤患者外周血MPO及NK细胞比较 [M(Q1，Q3)]

2.2 ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤的Logistic回归分析 将ACS患者血清MPO、外周血NK细胞水平分别作为自变量，以心肌损伤程度作为因变量(1=重度，0=轻度)，将上述资料单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)者纳入，建立多元Logistic回归模型，结果显示，治疗前外周血MPO升高是ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤的危险因素，而NK细胞水平升高则是其保护因素(P<0.01)，见表3。

表3 ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤的Logistic回归分析

2.3 血清MPO及外周血NK细胞水平预测ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤风险的效能 将外周血MPO、NK细胞水平作为检验变量，心肌损伤程度作为状态变量(1=重度，0=轻度)，绘制ROC曲线，结果显示，外周血MPO、NK细胞预测ACS患者PCI术发生重度心肌损伤的AUC分别为0.866、0.855，见图1、表4。

表4 外周血MPO及NK细胞预测ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤风险的效能

图1 血清MPO及外周血NK细胞水平预测ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤风险的ROC曲线

3 讨 论

PCI术是救治心血管疾病常用手段，报道显示，PCI术适用于不宜溶栓的患者，能够立刻评价患者心室功能，进一步扩大临床诊疗心血管疾病的范围[8]。但有研究指出，ACS患者PCI术后仍有部分患者坏死心肌功能无法获得有效恢复，导致心肌组织、细胞进一步受损，增加主要心血管不良事件发生风险，影响预后[9-10]。为减轻ACS患者PCI术后心肌损伤程度，可早期预测患者PCI术后发生重度心肌损伤风险，并给出针对性建议，指导干预。

研究指出，PCI术后有1%～30%患者发生重度心肌损伤，可见发生率较高[11]。本结果显示， 202例ACS患者经PCI术治疗后，发生重度心肌损伤60例(29.70%)，与上述研究结果相同。表明ACS患者PCI术后有较高的重度心肌损伤发生风险，可导致不良预后。近年来，诸多研究指出，炎性因子在机体组织、细胞的重建及修复中有着关键性作用，而MPO是常见炎性标志物[12]，本研究也证实MPO与ACS患者PCI术后重度心肌损伤的发生及发展密切相关。分析MPO参与ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤的可能机制为：MPO可通过降解细胞外基质，导致冠状动脉发生痉挛，使血管内斑块破裂，形成血栓，进一步加重ACS患者的病情，在PCI术后仍遗留较为严重的问题，继而心肌损伤程度更为严重[13]。但需要注意的是，MPO检测结果的准确性容易受到患者基础性疾病、检测时间等多种因素影响，在应用价值方面仍有局限。

NK细胞在细胞免疫应答、抗肿瘤、调节造血功能等多种生理、病理的发生及发展中发挥重要作用[14]。本结果显示，重度组外周血NK细胞水平低于轻度组，初步推测外周血NK细胞异常表达可能参与了ACS患者PCI术后重度心肌损伤的发生；且进一步回归分析证实，外周血NK细胞升高是ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤的保护因素。分析NK细胞异常表达可能导致ACS患者PCI术后发生心肌损伤的可能原因如下：NK细胞可产生细胞毒因子，并与成纤维细胞表面的细胞毒因子受体结合，进而达到杀伤和裂解成纤维细胞的目的[15]；同时，诸多研究显示，NK细胞还能够活化成纤维细胞核酸内切酶，降解基因组DNA，进而促进成纤维细胞发生程序性死亡，杀伤成纤维细胞[16]。而大量研究证实，成纤维细胞具有极强的迁移能力，其可在多种炎性因子及细胞因子的作用下，迁移至机体组织受损部位后大量增殖，促使心肌间质及血管间隙内产生大量细胞外基质，增加心肌纤维化风险，进而诱发心肌损伤，不利于预后[17]。因此，当机ACS患者体内NK细胞呈低表达时，可导致患者心肌内成纤维细胞凋亡机制受损，影响心肌组织的修复，进而加重心肌损伤程度[18]。

ROC曲线显示，外周血NK细胞水平预测ACS患者PCI术发生重度心肌损伤的AUC>0.80，且以外周血NK细胞的cut-off值为12.37%时，预测价值较好。外周血NK细胞表达不仅是ACS患者PCI术后发生重度心肌损伤的危险因素，还可作为患者PCI术前预测重度心肌损伤风险的关键标志物。未来临床若早期监测ACS患者的PCI术前外周血NK细胞水平有异常，可提前实施合理干预，如对患者实施合理抗炎、抗病毒、营养心肌、改善代谢等治疗，以减轻PCI术后心肌损伤程度。

综上所述，ACS患者PCI术实施前的外周血NK细胞异常表达与术后心肌损伤程度有关，其低表达可能提示PCI术后重度心肌损伤高风险，临床可考虑通过PCI术前检测ACS患者外周血NK细胞表达，来预测PCI术后重度心肌损伤发生风险并指导干预。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

古丽扎·哈米提：设计研究方案、研究流程，分析实验数据，论文撰写；高英：资料收集整理，进行文献调研与整理；玛丽亚尔·斯拉木：实施研究过程，分析实验数据；魏红：数据获取，实施研究过程；孙娟：提出研究思路，论文审核