葛根芩连汤加减治疗胃肠湿热型老年2型糖尿病的疗效观察

倪青，倪炎炎，张美珍，计烨，白霞凤

近年来，我国老年糖尿病患病率逐年升高，糖尿病不仅是心、脑、肾血管疾病的重要危险因素，还会影响老年患者的生存质量，严重危害老年人的身心健康[1-2]。老年糖尿病属于中医“消渴病”范畴，中医药在老年糖尿病及其并发症的治疗中具有重要作用。中医学多认为老年糖尿病病位在五脏，以脾肾为主，本虚为本，痰浊血瘀为标。近年来随着老龄化趋势的愈发严重，众多医家结合临床实践提出老年消渴病的发病与脾胃功能的紊乱、脾虚湿盛、胃肠湿热有关[3]。葛根芩连汤为清热燥湿的经典方剂，本研究主要比较和观察了葛根芩连汤加减与基础降糖治疗胃肠湿热型老年2型糖尿病的作用与效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2019年12月北京市西城区广外医院脑病脾胃科收治胃肠湿热型老年2型糖尿病患者65例，按随机数字表法分为对照组33例(其中1例男性、2例女性因治疗过程中出现糖尿病酮症而退出观察)，男 14例，女 16例，年龄60～81(73.00±1.79)岁。观察组32组(其中1例女性因出院后失访而被剔除)，男 15例，女16例，年龄60～79 (70.00±1.95)岁。所有患者病程均在2年内。2组患者的临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(审批号：2019-010-KY),患者及家属知情同意并自愿签订知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准；符合《中药新药临床研究指导原则》[4]，“中国 2型糖尿病防治指南(2017年版)”[2]中消渴病胃肠湿热(湿热蕴脾)证的诊断标准；年龄≥60岁，病程<2年，空腹血糖≥11.1 mmol/L，糖化血红蛋白≥9.0%。 (2)排除标准：近1月内或治疗期间出现糖尿病酮症、糖尿病酮症酸中毒或其他糖尿病急性并发症者；有严重的心、肺、肝、肾、脑等疾病，或合并其他严重原发性疾病者和肿瘤患者；伴有代谢性、遗传性、自身免疫性疾病、其他急慢性炎性感染病变。

1.3 治疗方法 对照组：采用基础降糖方案，门冬胰岛素(诺和诺德制药有限公司)早中晚餐前，甘精胰岛素注射液(赛诺菲制药有限公司)睡前皮下注射，初始给药剂量为0.4 IU·kg-1·d-1，连续给药3 d后，根据血糖变化调整给药剂量；并以患者身高、体质量、活动量计算总热量进行均衡，合理的膳食指导与运动指导；同时给予西医常规基础治疗，包括降脂、降压、抗凝等；治疗期间降脂药物种类、剂量固定。观察组:在对照组基础上加用中药葛根芩连汤加减，黄连6 g，黄芩6 g，葛根9 g，熟大黄6 g，知母9 g；合并口干渴者加天花粉6 g，肢体乏力者加太子参9 g;加水800 ml，煎煮至300 ml，早晚饭后温水送服，2组均连续治疗12周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 中医证候评分：根据《中药新药临床研究指导原则》[4]与“中国 2型糖尿病防治指南(2017年版)”[2]中消渴病胃肠湿热(湿热蕴脾)证的诊断标准，主症包括头身困重、脘腹胀满，次症包括大便黏滞不爽、心烦胸闷等；按照无、轻、中、重4级记为0、1、2、3分，各症状评分的总和为证候积分。

1.4.2 糖脂代谢指标检测:(1)血糖及胰岛功能，治疗前后分别采集患者清晨空腹肘静脉血3 ml, 以爱科来 HA8160型全自动糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平，罗氏公司 Modular DP 全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及空腹胰岛素(FINS)水平,并记录胰岛素用量(治疗前后第1、2、4、8、12周胰岛素1周总用量)；计算胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[5]。(2)血脂水平，以罗氏公司 Modular DP 全自动生化分析仪测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

1.4.3 糖尿病特异性生存质量量表(DSQL)评分：DSQL是我国方积乾[6]设计的关于评价糖尿病患者健康状况、医疗措施改善情况的一个常用量表，采用线性评分法，选取生理功能、心理/精神维度、社会关系维度、治疗维度等4个维度，共27个条目，每个条目的回答分为5个等级, 从无到最严重分别为1、2、3、4、5分，各维度单项分别为60、40、20、15分，总分135分，得分越低，生存质量越高。

1.5 临床疗效评价标准 显效：症状基本或完全消失，证候积分降低≥70%或积分为0；有效：症状明显改善，证候积分降低30%～<70%；无效：症状基本无改善，证候积分降低<30%；加重：证候积分超过治疗前积分。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率100.0%，高于对照组的86.7%，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 2组糖尿病患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗前，2组主要湿热症状头身困重、脘腹胀满、大便黏滞不爽、心烦胸闷评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，2组患者湿热症状均有改善，且观察组证候总分均低于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 2组糖尿病患者治疗前后中医证候评分比较分)

2.3 2组胰岛素用量比较 2组随着治疗时间的延长胰岛素用量逐渐减少(P<0.05)， 治疗后第1、2、4、8、12周，观察组胰岛素用量少于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 2组糖尿病患者胰岛素用量比较

2.4 2组治疗前后BMI、HOMA-IR比较 治疗前2组患者BMI、HOMA-IR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者BMI、HOMA-IR均下降，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组糖尿病患者治疗前后BMI、HOMA-IR比较

2.5 2组治疗前后糖脂代谢水平比较 与治疗前比较，治疗后2组FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平均下降，HDL-C水平均上升(P<0.05)；但2组FPG、2 hPG、HbA1c比较，差异无统计学意义(P>0.05)；TC、TG、LDL-C降低程度均大于对照组，HDL-C上升程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表5、6。

表5 2组糖尿病患者治疗前后糖代谢水平比较

2.6 2组治疗前后DSQL评分比较 2组患者治疗后生理功能、心理/精神维度、社会关系维度、治疗维度及质量评分总分水平均下降，且观察组降低程度均大于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表6 2组糖尿病患者治疗前后脂代谢水平比较

表7 2组糖尿病患者治疗前后DSQL评分比较分)

3 讨 论

3.1 老年糖尿病与糖脂代谢关系密切 2017版“中国2型糖尿病防治指南”指出，我国60岁及其以上老年人的糖尿病患病率均在20%以上[2]。老年糖尿病具有起病隐匿、多脏器功能衰减、血糖波动性较大、常伴有心脑血管疾病等特点[7]。

老年糖尿病患者血糖水平与脂质代谢功能密切相关，且两者之间互相影响、互相作用。老年糖尿病患者胰岛素缺乏，体内酯酶活性下降，容易出现脂质代谢紊乱，进而出现血脂异常；而血脂异常同样可导致胰岛素抵抗，血糖合成糖原及被细胞利用情况发生异常，致使血糖水平上升[8-10]。同时血脂异常也是引发老年糖尿病患者并发心血管疾病主要原因之一。现代临床研究证实，老年2型糖尿病中血脂异常比例较高，因此老年糖尿病与糖脂代谢关系密切[9-10]。

3.2 老年糖尿病的中医认识 随着现代生活水平的提高，老年人减少活动，增加碳水化合物、脂肪、烟酒等的摄入，导致胰岛素受体功能障碍，出现胰岛素抵抗。老年患者胰腺功能异常，胰岛素抵抗，日久则有糖尿病。而分泌胰岛素的胰腺，考虑其生理功能类似中医学中“脾主运化”“游溢精气”的作用[11-12]。

老年糖尿病属于“消渴病”范畴，中医药在老年糖尿病及其并发症的治疗中具有重要作用。现代医家多考虑老年糖尿病，病位在五脏，以脾肾为主，本虚为本，痰浊血瘀为标，故医家辨证多以阴阳两虚、气阴两虚为主，兼夹痰浊瘀血，治疗多以阴阳双补、益气养阴、活血化瘀、温阳健脾等为主[13]。近年来随着老龄化趋势的愈发严重，众多医家结合临床实践提出老年消渴病的发病与脾胃功能的紊乱、脾虚湿盛、胃肠湿热有关[3]。老年患者脾胃运化衰弱，兼有饮食不节，嗜食肥甘醇酒，导致脾胃失于健运，湿浊内生，久之则有痰湿、痰浊等病理产物；痰湿日久化热，积热内蕴，化燥伤津，津液不足，燥热内生则成消渴。

临床中多可见老年糖尿病患者伴有形体伴腹部肥胖、大便黏滞不爽等。脾失运化，脾湿日久则易出现糖浊、膏脂等，糖浊、膏脂堆积则有形体臃肿肥胖。脾虚无法运输水谷精微至全身，反而会化生成为痰瘀、血浊，囤积于中焦腹部，故可见腹部肥胖[14]。脾气虚弱，升降运化失调，气化失司，气血运行不畅，气血阻滞，痰湿内生，湿浊内生则可见大便黏滞不爽。

3.3 葛根芩连汤治疗胃肠湿热型老年2型糖尿病的理论可行性 葛根芩连汤是《伤寒论》中治疗湿热所致腹泻和痢疾的经典方，其原理在于太阳表邪未解，邪陷阳明，大肠湿热壅滞，里热蒸肺迫肠，升降失调，津液外泄。老年糖尿病患者脾胃运化失常，积热内蕴，化燥伤津，消谷耗液，发为消渴。据成方结构来看，葛根芩连汤具有清热生津的功效，正好符合胃肠湿热型老年2型糖尿病胃肠湿热、燥热伤津的病机[15]。仝小林指出应用葛根芩连汤治疗糖尿病可以称之为“古方新用”[16]。本方中药以葛根芩连汤为基础，加入熟大黄、知母；方中葛根为阳明经药，入脾胃经，既可除阳明内热，又可升脾胃清阳之气；黄芩、黄连清热燥湿，黄芩以中上焦湿热为主，黄连以脾胃湿热为主，葛根与黄连相配可以制约黄连之燥性；再佐以熟大黄清热利湿，知母滋阴润燥，全方共奏清热燥湿，生津润燥之功[15-16]。

现代临床研究表明，葛根芩连汤可以调节人体肠道菌群结构，特别是增加有益菌如Faecalibacterium spp.等的含量，而且肠道菌群改变与血糖代谢改善显著相关。这提示肠道菌群可能参与葛根芩连汤的降糖作用，也提示中药可作为以肠道菌群为靶点治疗2型糖尿病的新药来源[17]。有研究表明，黄连素不仅可以改变高脂饮食大鼠的肠道菌群结构，还可以改善肥胖和胰岛素抵抗[18]。黄连素可以减少慢性炎性反应以影响肠道免疫因子的表达，从而对肠道免疫系统的免疫细胞产生有益作用[19]。大黄有效成分大黄素、大黄酸、大黄酚、番泻甙等通过不同靶点降低胰岛素水平、提高胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗等功能，其中大黄酸可以通过降低碳水化合物的吸收来减轻胰岛素抵抗[20-21]。现代研究证明，大黄酸可能通过改变糖尿病小鼠肠道菌群而改善糖代谢紊乱[22]。

3.4 葛根芩连汤对胃肠湿热型老年2型糖尿病的临床疗效 本结果显示，葛根芩连汤加减可以改善胃肠湿热型老年2型糖尿病患者的湿热症状，减少胰岛素用量，改善患者胰岛素抵抗及BMI，改善患者血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)水平，降低血糖及糖化血红蛋白水平，改善老年患者的生活质量。

综上所述，葛根芩连汤加减治疗胃肠湿热型老年2型糖尿病疗效确切，但由于本研究样本数量有限，且并未进行长期跟踪随访，本试验结论尚有待于大样本研究进行验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

倪青:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写，论文审核;倪炎炎:设计研究思路,分析试验数据,论文撰写及修改;张美珍、计烨:实施研究过程,资料搜集整理,论文修改;白霞凤:课题设计,统计学分析,论文撰写