莲心煎剂辅治慢性心力衰竭的临床疗效观察

潘宇，王海星，王子一，刘明明

心力衰竭(heart failure，HF)是一种以心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征，是多种病因所致心脏疾病的主要并发症及终末表现[1]，其住院率占同期心血管疾病的20%。目前，随着我国居民生活习惯和工作压力的日趋变化，HF发病率正逐渐上升，在我国HF患病率为0.9%，其中女性略高于男性，35～75岁成年人中约有400万患者，其身心健康和生活质量均受到严重影响，同时给个人、家庭与社会均造成沉重的精神与经济负担[2]。HF的药物治疗进展缓慢，近年来中药在心血管病治疗中应用越来越广泛，本研究评估了莲心煎剂治疗慢性心力衰竭(CHF)患者的有效性，以及对心脏损伤标志物水平和心功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2019年6月就诊于哈尔滨医科大学附属第一医院CHF患者200例，所有患者依据中国慢性心力衰竭诊断及治疗指南[3]，至少在入选前3个月内临床诊断为 CHF。根据随机数字表法分成观察组与对照组各100例，2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组心力衰竭患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)年龄在18～75岁之间；(2)左心室射血分数(LVEF)≤40%；(3)血浆NT-proBNP≥450 ng/L；(4)所有受试者临床状况稳定，NYHA 心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；(5)已经接受至少2周固定剂量的心力衰竭标准药物治疗。 排除标准：(1)心脏瓣膜疾病、先天性心脏病、心包疾病、心律失常或其他非心源性病因引起的慢性心力衰竭；(2)严重的原发性肝脏疾病、肾脏疾病及血液系统疾病；(3)不能控制的精神疾病、其他系统性疾病；(4)血清肌酐水平 >194.5 μmol/L；(5)未控制的高血压(收缩压≥180 mmHg 或舒张压≥110 mmHg)；(6)妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 2组患者通过自述病史、体格检查、实验室检查及经胸多普勒超声心动图进行评估。对照组给予标准心力衰竭药物治疗，包括马来酸依那普利片(上海现代制药股份有限公司)10 mg口服,每日1 次;酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司) 25～50 mg口服,每日2次;螺内酯片(杭州民生药业集团有限公司) 20 mg口服,每日1次;地高辛片(上海医药有限公司信谊制药总厂)0.25 mg口服,每日1 次；观察组给予莲心煎剂加标准心力衰竭药物治疗，中药饮片由辽宁鑫泰中药饮片有限公司提供，莲心煎剂由医院药局指导煮制。具体操作过程：选用的饮片为秋季采集的新鲜莲子芯，经过阳光直晒制成干品饮片，每次取 30 g 置于净水中浸泡 30 min，浸泡结束后将饮片进行煎煮，煎水至300 ml，每次口服100 ml，每日3次温服，2组均治疗12周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 中医症状评分：采用中医症状评分标准[4]，包括心悸、气短、气促、乏力、胸痛、浮肿、汗出、咯嗽、咳痰、尿少、腹胀、畏寒肢冷、心烦不安、不寐、纳呆、口唇发绀等16个条目。各条目采用无、轻、中、重4级评分，分别记0、1、2、3分，总分0～48分。

1.4.2 心脏损伤标志物检测：于治疗前、治疗12周后清晨空腹采血，离心获得血清待检。采用酶联免疫方法，使用N端脑钠肽前体(NT-proBNP)试剂盒(罗氏，瑞士)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)试剂盒(Sigma，美国)、肌钙蛋白(cTnI)试剂盒(Sigma，美国)测定血浆内NT-proBNP、CK-MB、cTnI、LDH水平。

1.4.3 心功能指标检查：受试者治疗前及治疗12周后采用超声心动图(GE Vivid E9 彩色超声多普勒诊断仪)检测心功能，包括左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)。

1.4.4 6 min步行试验 6 min步行试验(6 minute walking test，6MWT)主要是通过测量个体用最快的速度步行6 min所通过的距离长短来判断其心功能强度的一种临床检测手段，常用于心脏病患者的临床诊断和康复指导。治疗前及治疗12周后，患者在30 m平直走廊里尽可能快的行走，测定6 min的步行距离。

1.4.5 心血管病事件：随访受试者研究过程中发生的任何临床事件或者不良反应，称为复合心血管病事件(CCE)，包括死亡、心脏骤停并复苏、因心力衰竭再入院和心力衰竭恶化等。

1.5 疗效判定标准 依据《中药新药临床研究指导原则》中制定的CHF疗效判定标准，按NYHA 分级方法评价心功能[3]。显效:心力衰竭基本控制或心功能改善≥2级；有效:心功能改善1级；无效:心功能无改善或病情加重或死亡。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组总有效率为86.0%(86/100)，高于对照组的68.0%(68/100)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组心力衰竭患者临床治疗效果比较 [例 (%)]

2.2 2组患者治疗前后中医症状评分比较 治疗前2组中医症状评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，观察组中医症状评分优于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 2组心力衰竭患者治疗前后中医症状评分比较分)

2.3 2组患者治疗前后心脏损伤标志物比较 治疗前2组各相关指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，2组血浆NT-proBNP、CK-MB、cTnI和LDH均低于治疗前(P均<0.01)，且观察组低于对照组 (P<0.01)，见表4。

表4 2组心力衰竭患者治疗前后心脏损伤标志物水平比较

2.4 2组患者治疗前后超声心动图参数和6MWD比较 治疗前2组患者的超声心动图参数和6MWD结果比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，观察组LVESV、LVEDV低于对照组，LVEF、6MWD高于对照组(P均<0.01)。

2.5 2组CCE发生情况比较 治疗12周后随访，观察组死亡2例，因心力衰竭而再入院4例。对照组死亡3例，心脏骤停后复苏1例，因心力衰竭而再入院8例。观察组患者心血管病事件发生率为6.0%(6/100)，明显低于对照组的12.0%(12/100)，但差异无统计学意义(χ2=2.198，P=0.138)。

3 讨 论

CHF是内分泌系统、神经系统、炎性反应和组织重构等多因素相互作用的临床综合征[5-8]。心肌炎、心肌梗死、血流动力学负荷过重是心力衰竭的始动因素，心功能下降导致血流动力学障碍,诱发神经内分泌激活、细胞因子释放为其续动因素，打破这种神经内分泌激活和心室重塑的恶性循环,是治疗CHF的关键[9-11]。目前心力衰竭的治疗药物主要包括：利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂[12-13]。

表5 2组心力衰竭患者治疗前后超声心动图参数和 6MWD变化比较

治疗策略主要围绕改善短期症状和改善远期预后，逐步改善血流动力学，防止并延缓心肌重构，降低住院率和病死率[14]。以上药物虽然能够发挥治疗CHF作用，但临床应用过程中易出现毒副作用，长期应用可降低机体抵抗力、产生肝肾毒性和代谢紊乱。中药在治疗CHF方面有着悠久的历史和丰富的经验[15-16]，在具有明显效果的中药中，探究其作用机制是防治心力衰竭的重要靶点。

慢性心力衰竭为本虚标实之证，其病机可用“虚”“瘀”“水”概括，慢性心力衰竭本虚以气虚为主，常兼阳虚、阴虚；标实以血瘀为主，常兼水饮、痰浊。上述6种证候要素以气虚、血瘀最多见，其次为阳虚、阴虚、水饮、痰浊[16]。心力衰竭中医证型可概括为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀3种基本证型，均可兼见痰饮证。益气活血, 或兼以化痰利水；益气养阴活血, 或兼以化痰利水；益气温阳活血, 或兼以化痰利水分别为三者的中医诊治方案[17]。莲心具有“清心去热”(《大明一练志》)、“泻心，坚肾”(《医林纂要》)的作用[12]，其主要成分包括莲心碱、莲心季铵碱、异莲心碱和甲基莲心碱等多种活性成分，莲子芯总生物碱具有抑制组织过氧化的作用，甲基莲心碱对·OH、O2-·及DPPH 自由基不仅具有清除能力，而且还具有良好的总还原能力，并且均呈现一定的浓度效应关系,能够改善心肌细胞代谢，进而改善心功能，此外，莲心具有扩血管、抗炎性反应、降压、抗心律失常、抗血小板聚集、 抗血栓形成、抗瘢痕形成等药理作用[18]，能进一步改善心肌供血，提高患者生活质量。

异莲心碱具有拮抗Ca2+及阻断α1受体的作用，甲基莲心碱对血管的扩张作用机制可能与抑制Ca2+的转运有关，并且甲基莲心碱能有效地降低各种动物的血压，随剂量的增加，作用时间延长，血压下降的同时伴有心律的减慢[19-21]。莲心碱和甲基莲心碱能抑制Na+、Ca2+、K+的跨膜转运，产生协同的抗心律失常作用，异莲心碱可能通过阻断牵张活化的离子通道，发挥拮抗牵张性心律失常作用[22-23]。莲子心生物碱还具有正性肌力的作用，对心力衰竭患者可能有重要意义[18]。

已有一些研究证实了其对心脏肥大和心脏重构的疗效，陆曙等[24]研究发现，莲心碱能降低高血压大鼠的血压和左心室质量/体质量比, 增加高血压大鼠左心室肥厚心肌肌浆网摄钙蛋白SERCA的活力, 对高血压左心室肥厚具有一定的防治作用。其作用机制可能与莲心碱可调控肌浆网摄钙蛋白功能，改善心肌细胞钙超载有关。本研究也发现，莲心煎剂治疗后心脏功能明显改善，考虑可能是莲心改善了心力衰竭钙调控，从而改善心功能。另有研究发现，莲心能够降低MMP-9 mRNA表达水平及M/Tr表达，稳定冠状动脉斑块，治疗不稳定心绞痛，这在一定程度上解释了莲心对于缺血心肌病患者的潜在治疗价值和疗效[25]。耿嘉等[26]研究发现，清心莲子丸通过有效地提高IgA肾病患者IFN-γ水平，降低 IL-4水平，纠正Th1/Th2失衡，延缓 IgA 肾病的发展，改善肾功能。心力衰竭患者由于肾脏灌注不足易合并肾功能不全[27]，莲心通过改善肾功能，有可能改善心力衰竭预后。本研究中，与对照组相比，观察组的病死率及因心力衰竭导致的再入院率均较低，然而2组之间的差异并不显著。此次研究结果还显示，莲心能同时改善 NYHA 心功能水平分级和超声心动图测量结果，可能与以上多种机制有关，具体机制仍需进一步设计基础实验逐一验证与阐明。

NT-proBNP是BNP的无生物活性片段，是心肌张力和血管容量增加后心肌所释放的物质，循环系统内NT-proBNP水平增高有助于诊断心力衰竭，并且与心力衰竭患者的病死率和发病率增高有密切关系[28]。NT-proBNP可在实验室中被精确测量，其变化水平可作为心力衰竭相关临床试验的研究终点。本研究结果表明，莲心煎剂能明显降低NT-proBNP水平，患者的长期预后可能有所改善。这需要进一步开展以全因死亡率为终点的大型临床随机对照研究以证实该假设。

综上，在慢性心力衰竭标准药物治疗基础下，加用莲心煎剂可以进一步降低CHF患者血浆NT-proBNP水平，改善临床症状，不增加复合心血管病事件，可用于CHF患者的药物联合治疗。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

潘宇:设计研究方案，进行临床试验，论文起草；王海星:负责进行临床试验，论文起草；王子一:负责进行实验，数据采集和统计分析；刘明明:提出研究思路，设计研究方案，论文终审