非高密度脂蛋白胆固醇水平与周围动脉疾病的相关性研究

牛松涛，王安心，2，吴建维，王玉，赵性泉，3

周围动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）是系统性动脉粥样硬化的一种临床表现，全球约有2亿患者[1]。症状性PAD患者重大心脑血管病的发生及死亡风险会明显升高[2]，此外，PAD不良肢体事件的发生风险也会明显升高[3-5]。因此，早期识别PAD的危险因素，并积极干预，对于预防PAD的发生具有重要意义。既往指南中将LDL-C作为降脂治疗的首要靶标，而非高密度脂蛋白胆固醇（nonhigh-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）包含所有的致动脉粥样硬化性胆固醇（包括LDL-C、中间密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白a），理论上是动脉粥样硬化性心脑血管病更好的预测因子[6-7]，但目前non-HDL-C与PAD的患病风险尚不明确。因此，本研究旨在通过开滦社区人群调查non-HDL-C水平与PAD的相关性，以及在不同危险因素分层下是否存在交互作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 开滦研究是基于唐山市开滦社区人群的大型前瞻性队列研究。无症状多血管异常社区研究（Asymptomatic Polyvascular Abnormalities Community，APAC）是开滦研究的子研究，主要目的是研究颅内外动脉狭窄及其相关危险因素，于2010年6月-2011年6月随机从开滦研究中抽取符合入组条件的受试者[8]。研究获得开滦总医院和首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（批准号：2006-05；2010-014-01），参与者均签署知情同意书。

APAC纳入标准：①年龄≥40岁；②既往无卒中、TIA及冠心病史；③无卒中相关的神经系统缺损体征。排除APAC研究中LDL-C、non-HDL-C数据不全以及2周内服用过降脂药的受试者后纳入本次分析。

1.2 基线信息收集与定义 通过数据库收集受试者基线信息：①人口统计信息：年龄、性别、BMI；②既往史：吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、目前服用的药物；③实验室检查：空腹血糖、TC、HDL-C、LDL-C、non-HDL-C、肾小球滤过率、hs-CRP、血尿酸、Hcy。

吸烟定义为每日吸烟1根以上至少1年，或戒烟＜1年。高血压定义为既往高血压病史，或近2周内服用降压药，或收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg[6]。糖尿病定义为既往糖尿病病史，或正在使用胰岛素或口服降糖药，或空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[6]。

根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》建议，将non-HDL-C和LDL-C水平分为三层。non-HDL-C：正常＜4.1 mmol/L，边缘升高4.1～4.9 mmol/L，升高≥4.9 mmol/L。LDL-C：正常＜3.4 mmol/L，边缘升高3.4～4.1 mmol/L，升高≥4.1 mmol/L[9]。

1.3 周围动脉疾病评估 踝臂指数（anklebrachial index，ABI）为踝部收缩压的最高值与肱动脉收缩压的最高值之比，取左右两侧ABI较低值纳入分析。在面对面基线数据调查时，由熟练的专业技术人员采用多普勒辅助听诊法进行测量。ABI正常范围为0.9～1.4，以ABI＜0.9作为诊断PAD的标准[10]。

ABI测定：采用欧姆龙健康医疗（中国）有限公司生产的BP-203RPEⅢ网络化动脉硬化检测装置采集ABI数值。检查室室温保持在22～25 ℃，测量前嘱受试者不吸烟，休息5 min以上，检测开始时受试者保持安静，去枕平卧，将四肢血压袖带缚于上臂及下肢踝部，上臂袖带气囊标志处对准肱动脉，下肢袖带气囊标志位于下肢内侧，分别测量左右侧踝部胫后动脉及臂部肱动脉收缩压，对每位受试者重复测量两次，取第二次数据为最后结果。

1.4 统计学方法 采用SAS 9.1软件（SAS Institute，Cary，NC美国）进行统计分析。连续型变量，符合正态分布的用表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的用M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。离散型变量用频数（%）表示，两组间比较采用χ2检验。采用logistic回归分析non-HDL-C、LDL-C与PAD的相关性，并计算OR及其95%CI。模型1未校正；模型2校正年龄、性别；模型3校正单因素分析差异有统计学意义的变量，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、肾小球滤过率、hs-CRP和Hcy；模型4校正既往研究证实的动脉粥样硬化危险因素，包括年龄、性别、BMI、吸烟、高血压、糖尿病、TC、HDL-C、肾小球滤过率、hs-CRP、尿酸和Hcy。此外，在模型4基础上进行分层分析，评估年龄（分为≥60岁、＜60岁）、性别、吸烟、高血压、糖尿病等危险因素与non-HDL-C对PAD患病风险的影响有无交互作用，其中组间差异用交互P值表示，组内差异用趋势P值表示。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 周围动脉疾病患病情况 共5440例受试者符合入选标准，纳入APAC研究。排除其中LDL-C和non-HDL-C数据不全的233例，服用降脂药物75例。最终5132例受试者纳入分析，平均年龄55.13±11.80岁，男性3214例（60.07%），平均non-HDL-C水平3.42±1.00 mmol/L，其中PAD患病率为3.39%（174/5132）。

2.2 有无周围动脉疾病受试者基线资料比较相比较无PAD受试者，有PAD受试者年龄偏大，男性比例高，合并高血压和糖尿病比例高，同时伴有空腹血糖、LDL-C、hs-CRP、Hcy水平升高，以及肾小球滤过率水平下降，差异均有统计学意义。两组间non-HDL-C水平及其余基线资料比较差异均无统计学意义（表1）。

表1 有无周围动脉疾病受试者基线资料比较

2.3 non-HDL-C与周围动脉疾病的相关性分析 单因素logistic回归分析显示，边缘升高（OR1.18，95%CI0.79～1.76，P＞0.05）和升高（OR1.37，95%CI0.79～2.37，P＞0.05）non-HDL-C水平未增加PAD的患病风险。进一步多因素logistic回归分析中也得到了类似的结果。同样的，在单因素和多因素logistic回归分析中未发现LDL-C与PAD的相关性（P＞0.05）（表2）。

表2 LDL-C、non-HDL-C水平与周围动脉疾病的相关性分析

在模型4的基础上，对相关危险因素做了分层分析，发现糖尿病与non-HDL-C间存在交互作用（P=0.023），然而在有糖尿病和无糖尿病两组组内non-HDL-C水平和PAD无相关性（P＞0.05）。同时，未发现年龄、性别、吸烟、高血压与non-HDL-C的交互作用（均P＞0.05）（表3）。

表3 不同危险因素和non-HDL-C水平与周围动脉疾病的相关性和交互作用

3 讨论

本研究PAD患病率为3.4%，来自西方人群的研究数据显示PAD的患病率为2.3%～4.6%[11-12]，同样一项来自中国人群数据显示高血压患者的PAD患病率为2.8%，与本研究结果相接近[13]。

目前胆固醇与PAD的患病风险之间的关系存在争议。Selvin等[12]发现高胆固醇血症（OR1.68，95%CI1.09～2.57）与PAD的患病风险呈正相关。同样，Ding等[13]研究纳入10 900例患有高血压的中国成年人群，结果发现non-HDL-C水平会增加PAD的患病风险（OR1.24，95%CI1.10～1.39）。这与本研究结果不一致，本研究发现随着non-HDL-C水平的增高，PAD的患病风险并未增加。

Aday等[14]的研究结果与本研究一致，该研究发现LDL-C（HR1.02，95%CI0.65～1.60）和non-HDL-C（HR1.21，95%CI0.75～1.94）并没有增加PAD的患病风险，而小的低密度脂蛋白颗粒（low-density lipoprotein particle，LDL-P）会显著增加PAD的患病风险（HR2.03，95%CI1.14～3.59）。一些来自中国人群的数据同样得到了类似的结果，陶红等[15]研究观察不同水平的LDL-C人群动脉ABI的变化情况，结果发现不同LDL-C水平ABI值正常，差异无统计学意义。尹朝霞等[16]研究结果显示，TC、LDL-C、HDL-C并非PAD患病率的危险因素。同样，董强等[17]研究发现，年龄、高血压、糖尿病和吸烟这四项危险因素与PAD相关，而高脂血症虽列入分析，但未发现两者相关。

PAD是系统性动脉粥样硬化的一部分，病理基础是动脉粥样硬化，主要病理改变为病变早期动脉内膜被血浆脂蛋白渗透和沉积，继之发生动脉内膜增生和形成粥样斑块。而胆固醇在动脉粥样硬化的发生发展过程中起着重要作用，non-HDL-C包括LDL-C、中间密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、乳糜微粒等多种致动脉粥样硬化胆固醇，从理论上讲non-HDL-C更能反映PAD患者动脉粥样硬化疾病的患病风险。然而，本研究并未发现non-HDL-C水平与PAD患病风险的相关性，考虑原因如下：①研究纳入的人群特点存在差异；②基线血脂水平差异，由于饮食和地域的不同导致基线血脂水平存在差异，而基线脂质水平可能影响胆固醇水平与PAD患病率的关系；③与LDL-C、HDL-C和高甘油三酯脂蛋白胆固醇相比，LDL-P水平升高更能反映动脉粥样硬化性疾病的风险，可能是PAD风险的主要脂质驱动因素。

本研究存在以下局限性：第一，本研究为横断面研究，不能更好地反映non-HDL-C水平和PAD之间的因果关系，结果需要进一步在前瞻性研究中验证。第二，本研究仅使用的基线水平的non-HDL-C，从而会低估non-HDL-C和PAD之间的关系。第三，本研究人群主要来自开滦社区，参与者多为工人，因此研究结果可能不适合于其他人群。

【点睛】本研究未发现non-HDL-C水平与PAD风险的相关性，未来需要在更大规模的前瞻性队列研究中进一步验证non-HDL-C与PAD患病风险的关系。