温肾法防治前列腺癌骨转移的研究进展

2021-06-30余本坚朱文静王名杨张强彭煜

世界中医药 2021年5期

余本坚朱文静王名杨张强彭煜

摘要前列腺癌骨转移是前列腺癌最常见的转移方式，抗雄激素药物的耐药性和放化疗的有效性和不良反应导致现代医学在前列腺癌骨转移治疗上陷入困境，而中医药治疗作为一种疗效明确、不良反应少的治疗方法已经得到越来越多的中西医学者的重视。基于中医学“肾主骨”“阳化气，阴成形”“不荣则痛、不通则痛”等经典理论，临床医家在防治前列腺癌骨转移时多从温肾法入手，取得了一定的成效。

关键词前列腺癌;骨转移;骨代谢;温肾法;中医药;肾主骨;治法;研究概况

Advances in the Prevention and Treatment of Bone Metastasis of Prostate

Cancer by the Method of Warming the Kidney

YU Benjian，ZHU Wenjing，WANG Mingyang，ZHANG Qiang，PENG Yu

（Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，University

of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200080，China）

Abstract Bone metastasis is one of the most common places of metastasis in prostate cancer.The resistance of anti-androgen medications and the efficacy and toxicity of chemotherapy make Western medicine be into trouble to treat prostate cancer with bone metastases.As a kind of therapy with clear curative effect and low side effects，traditional Chinese medicine （TCM） has been paid more and more attention by Chinese and Western medicine scholars.Based on Chinese medicine，“kidney controlling bone” and “yang transforming into qi，yin constituting form” and “ pain from malnutrition and stasis” and other classical theory of Chinese medicine，clinicians mostly start with warming the kidney method and have achieved certain results，for the prevention and treatment of bone metastasis of prostate cancer，

Keywords Prostate cancer; Bone metastases; Bone metabolism; Warming the kidney method; Traditional Chinese medicine; Kidney controlling bone; Therapy; Research survey

中圖分类号：R277.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.028

前列腺癌是男性较为常见的恶性肿瘤之一，2018年数据显示，在全世界范围内前列腺癌发病率仅次于肺癌，约占男性所有恶性肿瘤的13.5%，该病好发于欧美国家，在绝大多数欧美国家中，前列腺癌的发病率排名第一[1]。虽然我国前列腺癌发病率较低，但随着人口老龄化的加剧、生活饮食习惯等改变以及前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）筛查的推广，其发病率也呈上升趋势。2011年其发病率已居男性恶性肿瘤中第6位[2]，而在新发病例中大多数患者为局部晚期或者广泛转移前列腺癌[3]。骨转移是前列腺癌最常见的转移方式，骨转移后会出现剧烈的骨痛、病理性骨折、神经压迫等各种并发症，严重影响患者的生命质量，是引起转移性前列腺癌死亡的主要原因。现代医学前列腺癌骨转移多采用内分泌治疗及放化疗为主，但治疗效果均欠佳，在治疗的同时也会伴随着较多的不良反应，而中医药有着独到的优势，受到许多学者的研究。

中医学认为前列腺位于下焦，于会阴深处，有医家将之称为“男子胞”，认为任、督、冲脉源于前列腺，生理上与肝、脾、肾等脏腑密切相关[4]。古籍中并无前列腺癌的记载，根据其主要的症状如血尿、排尿困难等，将其归属于“尿血”“癃闭”“淋证”等范畴。其病因不外乎内因和外因，肾气虚衰是本病发病的内在原因。该病多见于老年人，人到老年，肾气渐亏，正如《素问·上古天真论》云：“七八肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极;肾合膀胱，肾虚则无以气化，膀胱气化失司，开合失权则出现小便不利、癃闭等症状;肾阴偏虚，阴虚则阳盛，虚火伤及脉络则出现血尿，如《诸病源候论》云：“小便不通，由膀胱与肾具有热故也。”肾虚则气血津液运化失调，痰浊、瘀血内生，积聚于下焦，正如《景岳全书·积聚》所云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”

“不荣则痛“和“不通则痛”是目前多数医家对肿瘤骨转移所引起的疼痛的基本认识，中医学病名为“骨痹”“骨疽”等，《素问·六节藏象论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也;其华在发，其充在骨”，肾主骨生髓，疾病进展到晚期，肾精虚衰，骨失其所养，故不荣则痛;骨失所养，外来六淫邪毒内侵，积聚于骨，同时疾病晚期，阴损及阳，阴阳两虚，以阳虚为主，肾为先天之本，内寓元阴、元阳，乃一身阴阳之根本，阳虚不能温化水、湿、痰、瘀，如《素问·阴阳应象大论》云：“阳化气，阴成形。”明代张景岳注解：阳动而散，故化气，阴静而凝，故成形。阳虚而阴盛，故出现痰湿、血瘀等病理产物，并与外来之邪毒相互胶结附着于骨，故不通则痛。

故前列腺癌为本虚标实之病，早期以肾阴虚为主，晚期时以肾阳虚为主，痰浊、血瘀等病理产物贯穿疾病始终。根据上述前列腺癌骨转移的病因病机，可见前列腺癌骨转移治法应以温肾为大法。我们检索近10年文献，从温肾法在强骨、抑癌、止痛三方面的临床应用及作用机制进行阐述。

1 温肾壮骨的临床应用和实验研究

晚期前列腺癌患者大多都接受过或正在进行内分泌治疗，有研究表明接受雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy， ADT）的前列腺癌患者的骨质丢失速率远较正常同龄人更迅速[5]，接受手术或LHRH药物去势治疗的患者中有10%～40%被诊断为骨质疏松，用药10年后超过80%的患者被诊断为骨质疏松[6]，而骨密度的降低增加了骨骼脆性，使骨折的风险增高，严重影响患者生命安全及生命质量。Kwon等[7]回顾性分析582例前列腺癌患者和2 536例健康人，测定骨密度，结果显示前列腺癌患者脊柱的骨密度为（-0.36±2.60）SD，而正常人为（-0.23±1.38）SD，表明前列腺癌是骨质疏松症的一个危险因素。Wu等[8]认为骨质疏松患者骨质中脂肪细胞增多导致血清瘦素分泌增多，而瘦素通过影响多种与骨转移的相关的细胞因子和信号通路，同时存在骨质疏松时，骨分泌多种生长因子丰富肿瘤细胞的微环境，二者共同促进恶性肿瘤的骨转移。可见骨质疏松和骨转移的发生有相互促进的作用，治疗骨质疏松对于防止骨转移的发生发展有着重要的意义。

1.1 临床应用桂光明等[9]收集126例老年性多发性骨质疏松性脊柱骨折的患者，对照组和观察组各63例，对照组给予阿仑膦酸钠、维生素D、钙剂等西医治疗;观察组则在对照组基础上加温阳补肾法治疗，药用骨碎补12 g、补骨脂15 g、白芍12 g、当归10 g、细辛5 g、菟丝子15 g、玄参10 g、黄芪15 g、淫羊藿12 g、甘草9 g，研究结果表明观察组总有效率为59%，大于对照组的51%，且治疗后观察组骨钙素、骨密度水平高于对照组。范琳燕[10]收集82例老年性骨质疏松症患者，对照组和观察组各41例，对照组服用碳酸钙D3片和维生素D滴剂，观察组在对照组基础上联合使用温肾壮骨汤（熟地黄15 g、淫羊藿15 g、黄芪15 g、山萸肉12 g、丹参10 g、当归10 g、川牛膝10 g、桃仁10 g、赤芍8 g、白术6 g、补骨脂6 g、枸杞子5 g），治疗10周后结果显示观察组总有效率为90.2%，大于对照组的70.73%，观察组的骨密度、骨钙素均高于对照组，且观察组不良反应发生率为7.32%，低于对照组的24.39%。

1.2 实验研究赵冰洁等[11]通过研究淫羊藿醇提物对去除卵巢导致骨质疏松大鼠的治疗作用，给药8周后测定碱性磷酸酶（ALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（StrACP）、骨保护素（OPG）、破骨细胞分化因子（RANKL）等，结果表明淫羊藿醇体物能够明显降低ALP和StrACP的活性，同时明显提高OPG的表达，降低RANKL蛋白表达，通过对股骨远端的三维立体重建，表明淫羊藿醇体物能增加骨质疏松大鼠的骨密度，改善骨小梁的微体结构，提高骨密度;朱刚等[12]研究肉苁蓉醇提物（CDE）对骨质疏松大鼠的治疗作用，结果显示CDE组大鼠股骨密度、股骨最大弯曲力、最大应变、骨刚性以及血清钙离子水平明显升高。

2 温肾抑癌的临床应用和实验研究

2.1 抑制细胞因子及通路近年来，对于前列腺癌骨转移的机制研究不断深入，发现骨转移的发生和骨微环境的变化关系密切，肿瘤患者骨骼中成骨细胞和破骨细胞的动态平衡被破坏，骨微环境中异常的生长因子、细胞因子以及细胞黏附因子通过一系列的信号通路促进了肿瘤的骨转移。目前研究热门的相关因子如转化生长因子-β（TGF-β）、甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）、血管内皮生长因子（VEGF）、Wnt家族蛋白、kB受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）等[13]。而中药干预骨转移的相关因子也是目前研究的热点。

赵凌艳等[14]对30只小鼠进行肺癌骨转移造模，随机分为模型组、帕米磷酸钠组和补肾散结组，补肾散结方为淫羊藿、骨碎补、山茱萸、女贞子、壁虎、制附子、干蟾皮、山慈菇、自然铜，实验结果显示帕米磷酸钠组和补肾散结组的小鼠骨组织肿瘤细胞明显降低，骨质破坏程度明显低于模型组，骨组织PTHrP、TGF-β1 mRNA表达也明显低于模型组，表明补肾散结方可能通过抑制PTHrP、TGF-β1 mRNA以达到抗肿瘤骨转移的作用;程旭锋等[15]通过对36只雌性裸鼠进行乳腺癌骨转移造模，6只为假手术组，将36只造模裸鼠随机分成A、B组，每组分为模型组、唑来膦酸组、附子-白术药对组，其中A组给药至所有动物死亡，B组给药至6周后进行放射性核素骨显像和病理活检，结果显示A组中药对组和唑来膦酸组裸鼠的生存时间均高于模型组，同时药对组裸鼠的体质量下降率明显小于模型组和唑来膦酸组;B组结果显示，药对组和唑来膦酸组裸鼠的TRAP（+）细胞、血清中TGF-β1和PTHrP的含量均明显低于模型组，同时高于假手术组;Wu等[16]通过对24只雌性裸鼠进行乳腺癌骨转移造模，并随机等分为对照组和3个不同浓度的中药组，分别使用3.3 g/kg、6.5 g/kg、13.0 g/kg浓度的温肾壮骨方（蛇床子、补骨脂、附子），试验结果表明中药组能够明显抑制小鼠Jagged1、TGF-β和IL-6的表达，认为温肾壮骨方能够通过调节TGF-β和IL-6的表达，以抑制Jagged1/Notch信号通路从而来减缓乳腺癌骨转移的进展。

2.2 控制PSA 前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）是由前列腺柱状上皮和腺管上皮细胞分泌的一种糖蛋白，是臨床上筛查前列腺癌，评估前列腺癌治疗效果的最常用的前列腺肿瘤标志物，血清PSA的水平和前列腺癌的Gleason和TNM分期往往呈正相关[17]。Preisser等[18]通过调查11 604确诊前列腺癌的患者，表明持续升高的血清PSA与前列腺癌根治术后的患者的肿瘤转移和死亡密切相关。同时大量的研究表明血清PSA可能能够促进前列腺癌的发展及转移，是前列腺癌向腺体外发展、骨盆淋巴结扩展和远端转移的独立危险因素[19]。

張亚大教授认为对于晚期前列腺癌的患者应该以扶阳益阴、解毒化瘀为治法治则，制定以右归丸为主方的晚期前列腺癌基本方（桂枝、附子、熟地黄、苍术、陈皮、菟丝子、姜黄、河白草、重楼、龙葵、黄精、补骨脂、莪术、甘草），有改善症状，稳定或抑制PSA增加，减少放化疗的不良反应和并发症的功效[20];陈晓农等[21]将60例前列腺癌患者随机分为观察组和对照组，对照组给予以多西他赛化疗为主的常规治疗，观察组在对照组的基础上加用参附注射液，治疗3个月后，结果显示观察组患者各项生命质量评分均高于对照组，观察组PSA水平显著低于对照组。彭培初教授认为晚期前列腺癌的病机是肾阳衰败，营血不足，而骨转移则是寒凝湿邪滞于筋骨所致，治疗应以温肾化痰为主，制定基本方（附子、肉桂、炮姜、黄芩、黄柏、黄连、制大黄等），起到改善患者PSA水平，缓解前列腺癌骨转移的作用[22]。

3 温肾止痛的临床应用和实验研究

骨转移是晚期前列腺癌最常见的转移方式，肿瘤细胞通过对骨膜的侵犯、骨骼的溶解破坏以及释放大量的炎症介质如白细胞介素、趋化因子、前列腺素等均会导致强烈的骨痛[23-24]，如何缓解骨痛是保证患者生命质量的关键。

3.1 临床研究邵轶群等[25]传承全国名老中医彭培初教授的临床经验，用阳和汤（肉桂、白芥子、鹿角胶、熟地黄、炮姜、麻黄、生甘草）治疗晚期前列腺癌伴有疼痛的患者，收集92例晚期前列腺癌患者，观察组在对照组治疗的基础上加以阳和汤进行治疗，结果表明治疗后观察组的生命质量评分明显优于对照组，从前列腺癌引起的疼痛方面分析，观察组的总有效率为99.39%，高于对照组的66.67%。张云芳等[26]用阳和汤加减（熟地黄、鹿角胶、炮姜、肉桂、麻黄、白芥子、补骨脂、全蝎、蜈蚣、甘草）联合羟考酮控释片治疗恶性肿瘤骨转移伴有疼痛的患者，结果显示阳和汤联合西药组在止痛方面的总有效率为95%，而单用羟考酮控释片组的有效率为81%。吴玉华等[27]自拟温肾壮阳活血汤（淫羊藿、肉苁蓉、桂枝、熟地黄、补骨脂、当归、鸡血藤、黄芪、甘草）治疗30例前列腺癌骨转移疼痛的患者，对照组则服用布洛芬缓释片，结果显示中药组的总有效率为83.3%，明显高于对照组的53.3%，且中药组疼痛改善情况也优于对照组，NRS和卡氏评分也优于对照组。

3.2 实验室研究姚暄等[28]给患有肿瘤骨转移的大鼠灌胃淫羊藿单药煎剂，结果显示淫羊藿组大鼠的机械痛觉超敏和过敏、热痛觉过敏均轻于模型组，提示淫羊藿有提高痛觉阈值，改善肿瘤疼痛的作用。

4 结语

早期前列腺癌由于症状不明显，在我国的大部分省市PSA筛查并未普及，导致错过了最佳治疗时间，临床上多数患者发现时已达到晚期，其中不乏伴有骨转移，已失去了前列腺癌根治术的最佳时机，同时因为现代医学对于晚期前列腺癌尤其是对于转移性雄激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）并没有有效的治疗方法。国内上市的新型抗雄药物阿比特龙，相关药物临床试验显示该药平均总体生存期延长4～5个月[29]。

而中医药在延缓该病的进展、缓解疼痛、减轻不良反应，提高生命质量等方面有着较为显著的疗效，结合“本虚标实”的病因病机，其中本虚以肾阳亏虚为主，标实为痰湿、血瘀、邪毒等，临床上以温肾法作为治疗前列腺癌骨转移的主法，结合软坚散结、理气活血化瘀等药物，标本兼治，达到强骨、抑癌、止痛的作用。但对于早期前列腺癌，多数医家以滋肾阴为主要治则治法，且不建议使用温阳药，而温肾法对于以骨转移为代表的晚期前列腺癌的疗效已在临床及实验室研究中得到证实，能否在早期前列腺癌中运用少许温阳药既不影响滋补肾阴的功效，又能加强扶正祛邪、防止骨转移发生的作用，需要相关的临床及实验室研究证据。

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（2019-10-22收稿责任编辑：苍宁）