中药治疗心血管疾病中线粒体氧化应激损伤的研究

徐佳琪 周忠焱 唐靖一

摘要 线粒体是真核细胞中最重要的细胞器之一，是除细胞核以外唯一含有遗传物质的细胞器。在有氧呼吸过程中线粒体或多或少会产生活性氧，而活性氧积聚过多则会导致线粒体功能紊乱，参与各种疾病的发生与发展。随着我国对中医药事业的大力支持与深入挖掘，发现大量中药的疗效机制或与线粒体相关。

关键词 线粒体;氧化应激;中药;心血管疾病;钙离子稳态;糖脂代谢;能量代谢;血管功能

Research Progress of Chinese Medicine Treatment on Mitochondria under Oxidative Stress in Cardiovascular Diseases

XU Jiaqi，ZHOU Zhongyan，TANG Jingyi

（Cardiovascular Department，Longhua Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China）

Abstract Mitochondria is one of the most important organelles in eukaryotic cells，which is also the only organelle containing genetic material other than the nucleus.In the process of aerobic respiration，mitochondria produces more or less reactive oxygen species，however，excessive accumulation of reactive oxygen species will lead to mitochondrial dysfunction and participation of occurance and acceleration of numbers of diseases.With China′s support and exploration of traditional Chinese medicine，many studies show that the mechanism of a large number of Chinese medicines is related to mitochondria.Therefore，this paper focuses on research progress of Chinese medicine on mitochondria under oxidative stress in cardiovascular diseases.

Keywords Mitochondria; Oxidative stress; Chinese medicine; Cardiovascular diseases; Calcium ion homeostasis; Glucolipid metabolism; Energy metabolism; Vascular function

中图分类号：R282文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.026

线粒体是真核细胞中最重要的细胞器之一，是除细胞核以外唯一含有遗传物质的细胞器[1]。线粒体的主要功能是贮存并提供能量，对糖类、脂肪和蛋白质等各种能源物质进行氧化和能量转换，这种通过氧化各种物质进而生成能量的过程称之为细胞的有氧呼吸[2]。在有氧呼吸过程中线粒体或多或少会产生活性氧，而活性氧积聚过多则会导致线粒体功能紊乱，参与各种疾病的发生与发展。随着我国对中医药事业的大力支持与深入挖掘，越来越多的中药治疗效果及作用机制逐一揭开，研究表明大量中药的疗效机制或与线粒体相关[3]。线粒体氧化应激参与多种心血管疾病的发生发展。因此，现基于中药对心血管疾病线粒体氧化应激损伤的治疗作用进行综述。

1 线粒体的主要功能与氧化应激

线粒体形态异常、膜通透性异常导致的钙超载，统归为形态学异常和功能障碍。

线粒体作为最重要的贮能和供能场所，是细胞生命活动中绝大部分的能量来源，线粒体还起到维持细胞离子稳态、调节膜兴奋性、调控细胞凋亡等重要作用。是细胞中不可或缺的细胞器。线粒体功能紊乱会导致一系列疾病。其中，氧化应激是线粒体功能障碍最主要的原因[4]。线粒体进行有氧呼吸时不可避免地产生活性氧，少量活性氧对生命活动并不造成危害，但活性氧积聚过多是导致氧化应激反应的危險因素，氧化应激表现为抑制线粒体呼吸酶的活性、减慢呼吸链的电子传递，导致线粒体功能障碍，进而在线粒体内积聚更多的活性氧，导致更大的损伤，这样的现象被称为活性氧诱导的活性氧释放[5]。过多的活性氧能够改变线粒体膜通透性，导致线粒体膜电位紊乱，破坏线粒体功能，进而引起严重细胞损伤。

氧化应激不仅对线粒体的功能形态产生影响，还会影响细胞内钙稳态。钙离子是细胞内第二信使，对维持正常细胞生理功能有非常重要的作用，细胞内钙离子浓度异常与冠心病、心绞痛、高血压等一系列疾病密切相关，异常的细胞内钙离子会导致重心血管病理损伤[6]。氧化应激会导致线粒体功能障碍，使线粒体膜通透性转换孔（Mitochondrial Permeablity Transition Pore，mPTP）异常开放，mPTP异常开放不仅将大量活性氧释放到细胞质中进而影响其他细胞信号通路，还将大量线粒体内钙离子释放，影响附近内质网和线粒体，进而影响细胞内钙离子浓度，破坏细胞内钙稳态，最终会导致细胞内钙离子积聚过多，形成钙超载，导致疾病往更严重的方向发展[7]。

2 线粒体氧化应激损伤（功能失调）导致的心血管疾病及中药治疗

2.1 冠心病对线粒体的影响及中药治疗

各类型心脏病中以冠心病发病率最高[8]。冠心病主要指冠状动脉粥样硬化性心脏病但范围更广，主要表现心肌收缩力减弱、心脏舒张功能和顺应性异常、心室各部舒缩活动不协调等。冠状动脉粥样硬化的病理改变会导致冠状动脉狭窄或阻塞，引起各种心肌损伤，导致心肌缺血、缺氧、最终导致心肌梗死，而心肌缺血后再灌注还会导致再灌注损伤。线粒体氧化应激与动脉粥样硬化、心肌缺血/再灌注损伤、心力衰竭等多种心血管疾病都有密不可分的关系[9]。线粒体功能障碍释放的过量活性氧引起的氧化应激反应参与了动脉粥样硬化的发生与发展，是引发心血管炎症反应和导致动脉粥样硬化加剧的重要因素[10]。改善线粒体功能，或能够改善动脉粥样硬化[11]。另外，当心肌缺血再灌注后，细胞内恢复氧灌注会引起剧烈的线粒体氧化应激，最终导致线粒体功能障碍，线粒体膜电位降低从而引起钙超载[12]。有报道通过调节线粒体膜通透性，能夠改善缺血再灌注损伤，提示抑制线粒体的膜通透性为作用靶点的干预或能够降低心肌梗死面积，提高临床预后效果[13]。

研究报道，多种清热药均有清除自由基、改善线粒体功能紊乱的作用[14]。如黄连碱有极高的抗氧化活性，能够维持细胞膜的完整性，改善线粒体功能，对心肌缺血具有保护作用[15]。绞股蓝总苷作为中药绞股蓝的提取物对抑制心肌纤维化、改善心肌缺血再灌注损伤、改善心脏功能有明显作用，绞股蓝总苷主要作用机制之一在于减轻氧化应激、改善线粒体功能、提高细胞抗氧化能力等方面保护心肌细胞线粒体功能，在治疗急性心肌梗死及再灌注损伤具有一定的临床价值[16]。

中药天麻有效成分天麻素对心肌缺血再灌注的保护作用也与改善线粒体功能有关。天麻素预处理后的大鼠心肌细胞活性氧含量明显降低，天麻素通过PI3K/Akt途径使线粒体通透性转换孔（mPTP）上游因子失活，抑制mPTP开放，有效逆转氧化应激造成的线粒体膜电位下降，维持线粒体功能稳定[17]。

2.2 高血压对线粒体的影响及中药治疗

高血压作为一种十分普遍的心血管疾病，主要病理变化为血管内皮损伤、内膜增厚、血管平滑肌细胞增殖等。实验表明，线粒体也参与了高血压疾病的发生与发展[18-19]。高血压关键因素之一血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）能够刺激线粒体活性氧产生，使线粒体功能受阻，活性氧是调节血管结构和张力的关键因子，活性氧异常增多可导致血管收缩，血管平滑肌损伤，进而引起血管外周阻力增加，加重高血压。

中药黄芪具有补气、止汗、利尿消肿、排脓的功效，是中医治疗常用的补气药之一，黄芪中有效成分黄芪甲苷、黄芪多糖等能够明显改善心肌细胞的功能，对多种心血管疾病均有治疗作用。被广泛应用于心力衰竭的治疗[20]。研究表明，黄芪及黄芪甲苷能够有效降低线粒体内过量的活性氧生成，改善血管紧张素Ⅱ引起的线粒体功能障碍，减轻线粒体结构损伤，提高ATP产量，恢复部分线粒体功能，缓解高血压症状[21]。其作用机制或通过eNOS/NO/cGMP通路，改善大鼠心室舒张功能不全，增加心肌局部NO，降低过量活性氧，改善氧化应激反应或可成为黄芪甲苷治疗代谢性高血压的作用靶点[22]。不仅如此，黄芪中的黄芪多糖也能够有效改善心肌细胞的功能[23]，保护线粒体，减轻心肌细胞肥厚，阻止心力衰竭的发展。

2.3 慢性心力衰竭对线粒体的影响及中药治疗

心力衰竭是临床上各类型心脏病发作的终末转归。研究认为，心力衰竭与线粒体功能障碍密切相关[24]。线粒体是活性氧的来源同时也很容易受到氧化应激损伤，当心力衰竭时，心肌细胞线粒体的电子传递和氧化磷酸化功能受到破坏，活性氧生成增加，最终通过氧化修饰心肌的肌原纤维蛋白，影响心脏收缩功能，导致心脏不可逆损伤。过量的活性氧同时能够导致细胞内钙离子浓度异常升高，形成钙超载，进一步加重心肌细胞功能紊乱，恶化心脏功能[25]。此外，心力衰竭还会导致多种线粒体功能改变，例如线粒体酶活性降低、线粒体数量改变及形态变化、线粒体氧化应激和基因突变等[26]。可见，线粒体从多个方面参与心力衰竭的发生与发展，抑制氧化应激、控制活性氧或可成为改善心肌能量代谢衰竭的关键作用靶点[27]。因此，对线粒体功能障碍的探究在慢性心力衰竭的机制研究中十分必要，也能够为慢性心力衰竭的治疗提供新思路。

三七总皂苷（Panax Notoginseng Saponins，PNS）是中药三七中提取出的有效成分，包含多种皂苷单体成分，如三七皂苷Rg1、三七皂苷Re、三七皂苷Rd等。三七总皂苷具有扩展血管、改善微循环、降低心肌耗氧量、抑制血小板聚集、清除自由基、抗炎、抗氧化等多种作用，临床上被广泛应用，对多种心血管疾病有治疗作用[28]。三七总皂苷在线粒体损伤时，通过调节氧化应激关键酶，抑制过量活性氧导致的氧化应激损伤，起到维护线粒体基本功能的作用。三七总皂苷不仅能够直接抑制活性氧的生成和积累，还能够通过抗氧化酶和过氧化酶对活性氧进行间接调控，减少活性氧和丙二醛的生成，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性，还能够有效降低线粒体膜电位去极化程度，维持线粒体膜电位稳定，改善线粒体损伤情况[29-30]。

姜黄素是从姜黄中分离出来的多酚类物质。实验研究发现，姜黄素通过改善心肌细胞线粒体膜电位、增加ATP生成，使超氧化物歧化酶水平升高、丙二醛水平降低，改善心肌细胞线粒体功能，减轻心肌细胞线粒体氧化应激，增强线粒体内源抗氧化能力，保护心肌细胞[31]。

中药双参胶囊、芪参益气滴丸都能够有效提高能力代谢，保护心肌细胞，降低心肌缺血再灌注损伤。二者作用机制都与调节mPTP病理性不可逆开放、清除活性氧、降低线粒体形态变化、保护线粒体功能有关[32-34]。中药天芪航力片由天麻、黄芪、当归等中药按一定比例配制而成，具有清除氧自由基、改善微循环及心血管功能、增强免疫力、提高机体抗应激能力等疗效。实验结果表明，复方中药天芪航力片能明显改善高+Gz应激大鼠心肌线粒体功能，有效提高线粒体抗氧化能力和ATP酶的活性，对心肌线粒体损伤具有保护作用[35]。

2.4 糖脂代谢性心血管病对线粒体的影响及中药治疗

有研究报道，线粒体氧化应激亦与代谢性心血管病相关。代谢性心血管病主要指由于糖类或脂质代谢紊乱引起的心血管并发症。高血糖状态下的大鼠心肌细胞中活性氧水平较高，线粒体会发生形态变化，通过多条信号通路如心肌细胞内晚期糖基化终末产物通路、多元醇通路、蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）通路、己糖胺通路等生成活性氧，再通过诱导线粒体内膜通透性异常开放、打破线粒体融合-分裂均衡，形成线粒体内钙紊乱，使得线粒体功能受损，能量合成明显减少，并且产生更多活性氧，进一步损伤线粒体，导致心肌细胞坏死[36]。可见，线粒体在代谢性心血管病的发生发展中起到重要作用。维持线粒体形态完整、改善线粒体功能或可成为代谢性心血管疾病研究新方向。

灵芝多糖能够从降低ROS产生、改善线粒体功能方面阻止高糖培养的人脐静脉内皮细胞凋亡，提示黑灵芝多糖可能对糖尿病导致的血管性疾病有治疗作用[37]。此外，多种中药如麥冬、人参、白毛藤、葛根都能对心血管中线粒体起到调控作用[38]。芍药苷能够完善线粒体氧化磷酸化的作用，维持ATP水平，保护线粒体功能。白毛藤有维持线粒体膜电位平衡，降低ROS过量生成。

3 小结

综上所述，线粒体氧化应激参与多种疾病的发生与发展，过量活性氧通过影响线粒体关键酶、调节mPTP异常开放、破坏细胞内钙稳态、破坏线粒体形态及数量等多个途径影响线粒体功能，降低线粒体能量合成，影响正常线粒体呼吸链及电子传递，最终导致多种组织及器官病理性改变，对健康产生危害。

4 讨论

线粒体多种功能障碍与失调与氧化应激的关系密不可分。此外，线粒体与细胞凋亡、生成自由基等生理过程也都密切相关。目前，不仅是心血管疾病，对于线粒体的研究已经逐步深入到生物代谢、发育、衰老、肿瘤等多个重要领域，成为当下生命科学或分子医学中最活跃的前沿之一[39]。线粒体或将成为多种疾病治疗的重要靶点。目前已有多种中药或中药提取物被验证对线粒体氧化应激疗效显著，为线粒体氧化应激相关的心血管、代谢性疾病等多种疾病研究提供了新的方向和思路。研究通过Meta分析，得出中药能够改善线粒体氧化应激，通过中药干预线粒体损伤能够发挥临床作用[40]。另外有实验研究以肝脏线粒体为靶点进行中药活性成分筛选，得到对线粒体损伤有靶向活性的中药保肝成分并进一步研究[41]。多种线粒体氧化应激相关的中药研究也已经逐步开展，然而线粒体氧化应激方面的特异性靶向中药活性成分还不完全清楚。由此可见，中药对线粒体氧化应激的防治作用还有很大的研究空间，在多种疾病的发生发展和治疗机制等方面均有继续探索的价值和意义。

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（2019-11-13收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金青年项目（81603549）;上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划项目（GWIV-28）;中医药文化背景下的医养结合示范工程建设（A1-N19205010302）;上海市中医药事业发展三年行动计划（ZY-（2018-2020）-FWTX-8001）

作者简介：徐佳琪（1989.09—），女，硕士研究生，研究方向：心血管疾病的中医药防治，E-mail：xujiaqi0914@126.com

通信作者：唐靖一（1973.07—），男，博士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中药防治心血管疾病的研究，E-mail：dr_tang@163.com

;周忠焱（1988.09—），男，硕士，助理研究员，研究方向：中药防治心脑血管疾病的研究，E-mail：biozzy@126.com