中医药治疗慢性放射性肠炎的Meta分析

2021-06-30丁彤晶念家云王笑民张青

世界中医药 2021年5期

丁彤晶念家云王笑民张青

摘要目的：系統评价中医药治疗慢性放射性肠炎的疗效。方法：采用计算机检索Cochrane Central、PubMed、EM-BASE、中国生物医学文献数据库（CBM）、国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD），搜集中医药治疗慢性放射性肠炎的随机对照临床试验，由两名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用Rev Man5.3软件进行Meta分析。结果：筛选出文献207篇，根据文献纳排标准，排除189篇，最终纳入18项临床研究，1 427例患者，其中观察组724例，对照组703例。观察组患者临床有效率（RR=1.31，95%CI为1.25～1.39，P<0.000 01）高于对照组，观察组患者肠镜下黏膜损伤缓解率（RR=1.33，95%CI为1.08～1.65，P=0.008）较对照组为高，观察组在减少炎症介质、提高免疫功能、缩短治疗时间方面均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），中医药组在提高生命质量水平方面优于西医组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：中医药可有效缓解慢性放射性肠炎患者腹痛、腹泻、便血、乏力等相关症状，且能有效促进肠黏膜的愈合。

关键词中医药;慢性放射性肠炎;疗效;系统评价;文献检索;偏倚评估;亚组分析;随机对照

Meta-analysis of Traditonal Chinese Medicine in the Treatment of Chronic Radiation Enteritis

DING Tongjing1，2，NIAN Jia Yun1，WANG Xiaomin1，ZHANG Qing1

（1 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China;

2 Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic radioactive enteritis.Methods：Cochrane Central，PubMed，EM-BASE，Chinese Biomedical Literature Database （CBM），Chinese Journal Full-text Database （CNKI），Weipu Chinese Science and Technology Journal Full-text Database （VIP），Wanfang Data Knowledge Service Platform （WANFANG DATA） were retrieved by computer and were used to collect a randomized controlled clinical trial of TCM for chronic radiation enteritis.After 2 researchers independently screened the literature，extracted data and evaluated the risk of bias included in the study，and Rev Man5.3 software was used for Meta analysis.Results：A total of 207 papers were selected，According to the literature，excluding 189 papers，18 clinical studies and 1 427 patients were adopted.Among these，there were 724 cases in the test group，and 703 in the control group.Meta analysis results：clinically effective rate of patients in the test group [RR=1.31，95%CI（1.25～1.39），P<0.000 01] higher than the control group，rate of intestinal mucosal injury in experimental group [RR=1.33，95%CI（1.08～1.65），P=0.008] higher than the control group.The remission rate of mucosal injury under colonoscopy in the test group [RR=1.33，95%CI（1.08～1.65），P=0.008] was higher than that of the control group.The test group was able to reduce pro-inflammatory factors，improve immune function，and shorten treatment time，and is better than the control group，and the difference is statistically significant （P<0.05）.Traditional Chinese medicine group was better than the Western medicine group in improving the quality of life，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Based on the current research，Chinese medicine can effectively relieve abdominal pain，diarrhea，blood stool，fatigue and other related symptoms in patients with chronic radiation enteritis.It can effectively promote the healing of the intestinal mucosa.However，the current treatment schemes have large differences and the number of research documents is small.There is no uniform standard for TCM schemes.Therefore，higher quality research is still needed to confirm the treatment of TCM.The therapeutic effect of the disease，so as to provide evidence-based medicine for clinical evidence.a.

Keywords Chinese medicine; Chronic radiation enteritis; Efficacy; Systematic review; Literature search; Bias evaluation; Subgroup analysis; Randomized control

中图分类号：R242;R574文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.021

放射性肠炎（Radiation Enteritis，RE）是盆腔、腹腔及腹膜后肿瘤放射治疗后常见的一种放射性损伤[1]，临床上多表现为腹痛、腹泻、便次增多、黏液脓血便甚至鲜血便[2]，一般临床上根据肠道所受辐射剂量、时间及病情缓急的不同，将其分为急性和慢性2种。急性者往往发生于放疗期和放疗结束后2个月，甚至是放疗后半年内。而慢性期患者症状多绵延不愈或在放疗半年后出现[3]，症状往往反复难愈，且严重者还可出现出血、穿孔、梗阻等情况，严重影响了患者的生命质量。而目前慢性放射性肠炎尚无药物预防及治疗的标准策略，具备手术治疗机会的患者比例不足1/3，且手术的创伤性大、术后的并发症多，而且药物保留灌肠虽然可以在一定程度上缓解患者的相关症状，但其疗效却极为有限[4]。目前中医药治疗慢性放射性肠炎的研究不断增多，治疗方法也各不相同，但是缺乏对于中医药治疗慢性放射性肠炎疗效的系统评价。现对慢性放射性肠炎的中医药治疗相关临床研究进行系统评价，以期为今后的临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

使用计算机检索Cochrane Central、Pub Med、EM-BASE、中国生物医学文献数据库（CBM）、国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD），检索时间均从各个数据库建库到2019年6月20日。检索词包括：Chronic Radiation Enteritis，Randomized Controlled Trails，RCTs，Herbs，Traditional Chinese Medicine，慢性放射性腸炎，随机对照试验，中草药，中医药。以PUBMED为例，具体检索策略见图1（PUBMED具体检索策略）。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

本系统评价纳入文献的研究类型均为随机对照试验（Randomized Controlled Trails，RCTs），限定文章所用语种为中文或英文。

1.2.2 研究对象

患者符合慢性放射性肠炎诊断标准[5]。恶性肿瘤诊断标准与分期参见由美国癌症联合会（The International American Joint Committee on Cancer，AJCC）提出的诊断与分期标准[6]。

1.2.3 干预措施

对照组：患者接受单纯常规西医治疗，包括地塞米松等激素制剂，黄连素、蒙脱石散等止泻剂，诺氟沙星、庆大霉素等抗生素。

观察组：患者接受单纯中草药治疗，包括中药汤剂、灌肠剂、胶囊、针刺等。

2组患者的用药剂量、疗程、用药方式不做统一规定。

1.2.4 质量评价标准

按照Cochrane协作网偏倚风险评价标准，对纳入的临床试验进行方法学质量评价。由两名研究者采用统一的方法独立对符合纳入标准的文献进行质量学评价，包括选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、不完整资料偏倚、选择性报告偏倚以及其他偏倚6个方面，并交叉核对，当意见不一致时则与第3方商讨结局。上述标准均为低风险者，其偏移风险为L（Low），代表低风险偏倚;若有2项以上（不包括2项）标准未描述或联系无果者则为不清楚，其偏移风险为UC（Unclear），代表偏倚风险不清楚;1项或1项以上标准为高风险者，其偏移风险为H（High），代表高风险偏倚。采用漏斗图评估所纳入文献的发表偏倚。

1.3 排除标准

1）重复发表的文献;2）非RCT研究的文献;3）对照组合并有中医药治疗。

1.4 诊断标准

1）盆腔器官肿瘤曾受放射治疗后出现不同消化道症状，即出现便血、便急、便频、腹泻、黏液粪便、里急后重和肛门疼痛且症状多样、缺乏特异性，上述症状迁延、反复超过3个月以上或在放疗结束3个月以后新发，常见于放疗结束后的6～18个月或数年甚至数十年，晚期严重者可并发包括直肠狭窄、穿孔、瘘管形成及肛门失禁等;2）结肠镜下表现包括毛细血管扩张、黏膜充血、溃疡、狭窄和坏死等;3）盆腔MRI及腹盆CT可见肠壁增厚的特征性改变;4）大体标本在组织学上可见黏膜萎缩、肉芽组织增生，隐窝大小及形态不规则、排列紊乱，闭塞性动脉内膜炎，黏膜下层间质纤维化。参考中国放射性直肠炎诊治专家共识（2018版）[5]。

1.5 资料提取

由2名研究人员按照纳排标准独立对筛选结果进行筛选，交叉核对所纳入的信息，若出现分歧则通过求助第3方进行商讨。数据提取的内容主要包括：1）一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源;2）研究特征：2组患者性别、年龄、例数及干预措施;3）结局指标。

临床有效率：参照《大肠炎性疾病的诊断和治疗》[7]《慢性放射性肠炎的临床特征及诊疗效果》[8]《中医内科病证诊断疗效标准》《中医病证诊断疗效标准》[9]《中药新药临床研究指导原则》[10]炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[11]、放射性肠炎症状评分标准[12]等进行疗效评价，或参考相关研究进行定义后评分，最终计算出临床总有效率。

症状评分：主要观察腹泻，腹痛，食欲不振，倦怠乏力等主要症状，采用中医临床症状分级量化计分法[13]、《中药新药临床研究指导原则》[10]或参考文献定义症状评分规则对放射性肠炎患者相关症状进行评分，比较用药治疗前后评分变化情况。

肠镜下黏膜损伤程度：参考相关文献分级标准，对肠镜下黏膜表现进行分级，比较用药前后患者肠镜下黏膜损伤改变情况，计算有效率。

炎症介质：测定C反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、血浆降钙素原（Procalcitonin，PCT）水平。

免疫指标：治疗前后检测免疫功能相关指标T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+，检测IgA、IgG、IgM。

临床治愈所需时间：参照国家中医药管理局1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》[9]规定大便正常，其他症状消失，临床检验正常者为痊愈，记录从治疗起到治愈所需时间。

生命质量标准：采用Karnofsky行为状态评分法（KPS）进行评分，比较用药治疗前后评分变化。

1.6 统计分析

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用RR值，作为疗效分析统计量，均以95%CI表示。其二，各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，当各研究间统计学同质性较好时（P>0.1），采用固定效应模型进行Meta分析;若P<0.1，表示所纳入研究间的异质性较为显著，可根据具体情况进行亚组分析或敏感性分析，从而找寻异质性的来源;若不能找到异质性发生的确切原因时，则采用随机效应模型进行分析。当对某一结局指标进行Meta分析时，若所纳入研究超过2篇，则进行效应量的合并来做Z检验，以P<0.05为差异有统计学意义;若纳入研究不足2篇，即做描述性分析。若某一项结局指标纳入研究超过10项，可采用漏斗图来评估其发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果根据既定的检索策略对相应数据库进行检索，共检索得到文章207篇，排除重复文献58篇后剩余149篇。通过阅读文献题目、摘要及全文后，排除非RCT研究102篇后剩余47篇，根據纳排标准，排除文献29篇，最终纳入18篇RCT研究，共1 427例研究对象。文献筛选流程图及结果见图2，基本特征及方法学质量评价见表1～2，图3。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床症状有效率 18项研究均报道了临床症状有效率[14-31]，其中观察组724例，对照组703例，各研究间无显著异质性（P=0.51，I2=0），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，中医药组有效率高于西药组，且差异有统计学意义（RR=1.31，95%CI为1.25～1.39，P<0.000 01）（图4）。

遵循临床同质性原则，根据观察组给药途径的不同，分成口服组、灌肠组、埋线组3个亚组：1）口服组[14，17，19，22-26，29-31]：观察组454例，对照组442例，各研究间无显著异质性（P=0.77，I2=0），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，中草药组有效率高于西药组，且差异有统计学意义（RR=1.38，95%CI为1.28～1.48，P<0.000 01）。见图5。2）灌肠组[15-16，18，20，28]：观察组240例，对照组231例，各研究间无显著异质性（P=0.83，I2=0），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，中医药组有效率高于西药组，且差异有统计学意义（RR=1.21，95%CI为1.12～1.30，P<0.000 01）。见图6。3）埋线组：其中只有一篇文献的研究采用埋线的方式，因此，不行Meta分析，研究中报道结果为埋线组有效率80%，西药组有效率56.67%，埋线组优于西药组，差异有统计学意义（P<0.05）[21]。

2.2.2 肠镜下黏膜损伤程度 2项研究报道了用药前后肠镜下黏膜损伤程度[19，23]，其中观察组88例，对照组88例，各研究间无显著异质性（P=0.18，I2=43），采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，中医药组有效率高于西医组，差异有统计学意义（RR=1.33，95%CI为1.08，1.65，P=0.008）。见图7。

2.2.3 炎症介质 2项研究报道了炎症介质的变化[14，22]，但所纳入文献数量较少，2篇研究中均报道的炎症介质有IL-6，TNF，故仅分析以上2种炎症介质变化的结果：其中观察组81例，对照组79例，但因两项文献中所采用检测方法及给予的治疗措施存在较大差异，故不适合合并进行Meta分析，两项研究中报道的结果均显示观察组比较于对照组来说，能更好地降低炎性指标（IL-6，TNF等），且差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.2.4 免疫指标变化 3项研究报道了免疫指标的变化[14-15，22]，但所纳入文献数量较少，两篇研究中均报道的免疫相关指标有CD3，CD4，CD8，CD4/CD8，故仅分析以上炎症介质变化的结果。其中观察组126例，对照组124例，但因两项文献中所采用检测方法及所采取的治疗措施存在较大差异，故不适合合并进行Meta分析，三项研究中报道的结果均表明观察组比较于对照组来说，能更明显地使患者免疫指标升高（CD3，CD4，CD8，CD4/CD8等），且差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2.5 临床治愈所需时间 1项研究报道了临床治愈所需时间[30]，其中观察组8例，对照组5例，中草药观察组治愈时间为（8.47±2.11）d，西药组治愈时间为（12.07±1.66）d，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2.6 生命质量评定 4项研究报道了生命质量的变化[15，23，25，28]，其中观察组137例，对照组138例，二者组间差异性较大不适合合并（I2=94，图8），但4项研究结果均表明：观察组比较于对照组来说，能更明显地提高KPS评分，且差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 发表偏倚评估以纳入文献主要指标临床症状有效率做倒漏斗图分析（图9）。结果呈现图形不对称，存在发表性偏倚。此外，漏斗图多数落在倒置漏斗下部水平，表明其发表偏倚的发生率可能存在但概率偏小，其中一篇文献落在倒置漏斗的上部，此文献存在发表偏倚的可能性较大。

3 讨论

放射性肠炎常发生于恶性肿瘤经放射治疗后的患者人群中，由于辐射在短时间的照射作用下，使肠壁急速遭到破坏，黏膜受到损伤，出现便血、腹泻、腹痛等相关症状，日久症状多出现反复，甚至发生其他严重的并发症，影响到患者的正常生活甚至威胁其生命，因此也成为了目前肿瘤防治的严重并发症之一。而现当今西医及常规治疗虽然可以一定程度上减轻患者相关症状，但是仍会缠绵不愈，反复加重，尤其以慢性放射性肠炎为主。故此，中医药在慢性放射性肠炎的治疗上进行了不少研究，且收到了较好的初步疗效。但是由于治疗方案众多，且目前尚无标准的中医诊疗方案，各研究质量及结果亦参差不齐。本研究对中医药治疗慢性放射性肠炎的疗效进行系统评价，Meta分析结果显示：中医药在一定程度上能更好地降低放射性肠炎患者肠镜下黏膜损伤的程度且能更好地降低炎性指标，减轻局部炎症反应，还能更好地提高患者生命质量。另外，由于只有一篇文献提到症状治愈时间并表明中医药在一定程度上能有效缩短慢性放射性肠炎治疗进程，但仍需更多的研究支持。因此，基于目前的研究结果，我们认为中医药在一定程度上可提高慢性放射性肠炎的临床疗效，降低炎性指标，提高机体的免疫功能，并且能够缩短相关症状的治愈时间，有效提高患者的生命质量，且无论是中草药口服抑或是灌肠、针刺等外治法均收效良好。

本研究还存在以下局限性。1）研究所纳入的文献均为中文文献，可能存在发表偏倚。2）纳入文献的研究质量不高，有部分研究未描述研究所用随机方法、分组隐藏及盲法的使用且寻证无果，增加了偏倚发生的风险。3）对于慢性放射性肠炎的中医治疗，目前尚无标准的治疗方案，而且由于个体差异性大，研究基线水平参差不齐，各项研究中针对的癌种和使用的治疗方案包括所用药物、操作方式、作用时间及治疗周期等均存在差异，很难进行比较，只是表明中医药在慢性放射性肠炎的治疗上具有一定优势。4）纳入研究中针对药物安全性的描述较少，可能不能反映中医药治疗的总体水平。5）纳入研究中针对慢性放射性肠炎的疗效评价大多针对临床症状有效率及肠镜下黏膜损伤程度，对于炎性指标、免疫指标及其他客观指标等的研究较少，因此研究结果可能存在一些主观性的影响因素，从而对最终的结果产生一定影响。

4 结论

据目前研究及Meta分析结果可总结如下：一是中医药能有效缓解慢性放射性肠炎患者相关临床症状，但临床用药、给药途径、用药疗程等均存在差异，目前研究仍在少数且尚无形成标准的慢性放射性肠炎治疗方案，因此还需更多严谨的临床研究去证实中医药临床疗效;二是基于目前研究，中医药能在一定程度上降低慢性放射性肠炎患者肠黏膜损伤的程度，但目前研究中对于其损伤程度的判定存在较大主观性，从而可能缺乏整体客观疗效的代表性，因此需要更多研究采取统一标准去衡量其程度变化，得到高质量的循证医学证据;三是基于目前数据，中医药能在一定程度上缩短疗程、减缓炎症反应发生及提高机体的免疫功能，但由于目前研究数量较少，且其检测方法、檢测指标及疾病基本治疗方案存在较大差异，故此Meta分析结果可能只能代表部分结果，还需更多研究去判定其总体变化趋势;其四是中医药能在一定程度上提高慢性放射性肠炎患者生命质量，但由于目前研究较少，且各研究所纳入患者基线水平不同、所采取的治疗措施不同，故各样本间存在较大差异，因此仍需要更多大样本研究来证实。

综上所述，基于当前证据合并分析结果，中医药治疗慢性放射性肠炎的疗效优于西药，说明了中医药对于慢性放射性肠炎患者有较好的治疗作用。但是，由于目前研究缺少更严谨的大样本、多中心的随机对照试验，且中医药治疗方案尚无统一标准，目前研究在治疗方案上存在较大差异性，因此仍需更高质量的研究来证实中医药疗效的优势所在。中医药灌肠可以使药物直达病所，在本文数据统计中发现，中医灌肠法治疗慢性放射性肠炎亦具有较好的疗效，因此今后可以不断延展中医外治法的使用，以得到更为有效、更为安全的中医治疗方案，从而更好地发挥中医药在慢性放射性肠炎治疗上的优势作用。

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