口服中药治疗稳定型心绞痛疗效及安全性的Meta分析

2021-06-30冯汝丽曲文白曲信彦于林童毛天诗万洁逯金金李岩贾文浩林谦

世界中医药 2021年5期

冯汝丽曲文白曲信彦于林童毛天诗万洁逯金金李岩贾文浩林谦

摘要目的：评价口服中药治疗稳定型心绞痛的疗效及安全性。方法：计算机检索国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD），PubMed，EMBASE，Cochrane lib，Google及Web of Science数据库，检索时间为建库至2019年11月1日。筛选文献、提取资料、评价偏倚风险并交叉核对后，采用Review Manager 5.3及Stata SE 12软件进行Meta分析。结果：最终纳入符合标准的随机对照试验（RCT）32篇，共34组，2 746例患者，Meta分析结果显示口服中药在改善心绞痛症状（OR=3.68，95%CI为2.97～4.57，P<0.000 01），减少心绞痛发作次数（SMD=-0.61，95%CI为-0.82～-0.39，P<0.000 01），缩短心绞痛发作时间（SMD=-0.78，95%CI为-1.16～-0.41，P<0.000 1），提高运动平板代谢当量（SMD=0.77，95%CI为0.39～1.15，P<0.000 1），改善心电图（OR=2.31，95%CI为1.88～2.82，P<0.000 01），提高硝酸甘油停减率（OR=2.42，95%CI为1.81～3.22，P<0.000 01），减少硝酸甘油用量（SMD=-0.60，95%CI为-0.96，-0.24，P=0.001）方面均优于对照组，且不良事件较少（OR=0.49，95%CI为0.27～0.89，P=0.02）。结论：口服中药治疗稳定型心绞痛疗效及安全性较好。

关键词稳定型心绞痛;治疗;口服;中藥;随机对照试验;疗效;安全性;Meta分析

Efficacy and Safety of Oral Chinese Medicine in the Treatment of Stable Angina Pectoris：A Meta-analysis

FENG Ruli1，QU Wenbai1，QU Xinyan1，YU Lintong1，MAO Tianshi1，WAN Jie2，LU Jinjin2，LI Yan2，JIA Wenhao3，LIN Qian4

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Dongfang Hospital Beijing University of Chinese Medicine，

Beijing 100078，China; 3 Beijing University of Chinese Medicine Third Affiliated Hospital， Beijing 100029，

China; 4 Dongzhimen Hospital Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of oral Chinese medicine in the treatment of stable angina pectoris.Methods：Electronic databases including CNKI，VIP，Wangfang，PubMed，EMBASE，Cochrane lib，Google and Web of Science were retrieved，the retrieval time was from the establishment of databases to November 1，2019.Reviewers screened out the literature，extracted information，evaluated risk of bias and cross check.Review Manager 5.3 and Stata SE 12 softwares were used for Meta-analysis.Results：A total of 32 studies involving 2746 patients were included，with a total of 34 groups.The results showed that the improvement of angina symptom by Chinese medicine[OR=3.68，95%CI（2.97～4.57），P<0.000 01]，number of angina attacks[SMD=-0.61，95%CI（-0.82～-0.39），P<0.000 01]，time of angina attacks[SMD=-0.78，95%CI（-1.16～-0.41），P<0.000 1]，treadmill exercise test of metablic equivalent[SMD=0.77，95%CI（0.39～1.15），P<0.000 1]，improving electrocardiogram [OR=2.31，95%CI（1.88～2.82），P<0.000 01]，improving nitroglycerin deactivation rate [OR=2.42，95%CI（1.81～3.22），P<0.000 01]，and reducing nitroglycerin consumption[SMD=-0.60，95%CI（-0.96～-0.24），P=0.001] were better than control groups.Fewer adverse events happened in the treatment group [OR=0.49，95%CI（0.27～0.89），P=0.02].Conclusion：The efficacy and safety of oral Chinese medicine for stable angina pectoris are comparatively good，which is worthy of clinical promotion.

Keywords Stable angina pectoris; Treatment; Oral; Chinese medicine; Randomized controlled trial; Efficacy; Safety; Meta-analysis

中图分类号：R242;R541文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.019

稳定型心绞痛（Stable Angina Pectoris，SAP）是在冠状动脉固定性严重狭窄基础上，由于心肌负荷增加引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧临床综合征，以一定诱因下出现阵发前胸压榨性疼痛或憋闷为主要表现，可放射至上肢尺侧，持续数分钟，休息或用硝酸酯制剂后症状可消失。在所有冠心病患者中，大约有一半以心绞痛为首发症状，心绞痛的存在使主要心血管事件的风险增加了1倍[1]，影响冠心病患者生命质量。

目前稳定型心绞痛的药物常规治疗包括缓解症状改善缺血的药物及改善预后的药物[2]。减轻症状改善缺血的药物包括β受体阻滞剂、硝酸酯类、钙通道阻滞剂、曲美他嗪、尼可地尔、伊伐布雷定等;改善预后的药物有抗血小板药物、调脂药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物等。常规药物治疗能在一定程度上控制症状，但仍存在服药种类多、服药周期长所致依从性下降及不良反应等问题，部分患者寻求中医治疗。冠心病稳定型心绞痛归属中医学“胸痹”“心痛”范畴，以“阳微阴弦”为基本病机，属本虚标实之证。中药治疗可分为发作时用药及稳定期用药[3]，中药治疗在改善症状、提高运动耐量及改善远期预后等方面有一定的优势。近年来已有很多学者研究了口服中药治疗稳定型心绞痛的疗效及安全性，2018年一項Meta分析讨论了益气养阴活血中药治疗稳定型心绞痛的疗效及安全性[4]。本研究着眼于临床随机对照试验，采用Meta分析评价口服中药治疗稳定型心绞痛的疗效及安全性，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索国家知识基础设施数据库（简称中国知网，China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊数据库（简称维普资讯，Chinese Citation Database，CCD）、中国学术期刊数据库（简称万方数据库，China Science Periodical Database，CSPD），PubMed，EMBASE，Cochrane lib，Google，Web of Science共8个数据库，检索时间为建库至2019年11月1日。中文数据库检索式限定主题或摘要为“心绞痛”“稳定型心绞痛”“中药”“随机”等;Pubmed检索式为（"Angina，Stable"[Mesh]）AND "Medicine，Chinese Traditional"[Mesh];EMBASE检索式为#1 'stable angina pectoris'，#2 'Chinese medicine'，#3#1 AND #2;Cochrane lib检索式为MeSH descriptor：[Medicine，Chinese Traditional]explode all trees AND MeSH descriptor：[Angina，Stable]explode all trees;Google检索式为intitle："Stable Angina" AND "Chinese medicine" AND "random"，Web of science检索式为stable angina&Chinese medicine。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型口服中药联合常规药物治疗稳定型心绞痛的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs）。

1.2.2 研究对象符合诊断标准的冠心病稳定型心绞痛患者。

1.2.3 干预措施观察组采用口服中药治疗，对照组采用常规药物治疗、安慰剂或空白对照。

1.2.4 质量评价标准采用Cochrane偏倚风险评估工具[5]，分别从随机序列的生成、随机隐藏、患者和工作人员盲法、结局评价者盲法、不完整结局数据、选择性报告结局、其他偏倚7个方面评价偏倚风险，对于每一个条目均有低风险（Low Risk）、高风险（High Risk）、风险不明（Unclear Risk）3种评价，在图表中使用绿色（+）、红色（-）、黄色（？）分别表示“低风险”“高风险”和“风险不明”。偏倚风险评价由研究者在数据提取过程中完成，并需经交叉核对解决异议。

1.3 排除标准

1）观察组采用针灸、穴位贴敷等其他中医疗法，或中药并非单纯口服使用;2）对照组使用任何中医疗法;3）结局指标不包含心绞痛症状、心绞痛发作次数、心绞痛发作时长、运动平板代谢当量、心电图有效率、硝酸甘油停减率、硝酸甘油用量及不良反应中任意一项;4）数据无法获得、所需数据无法使用，使用相同数据得出不同结论的文献仅纳入1次;5）纳入患者有其他严重器质性疾病或并发症。

1.4 诊断标准

公开发表的指南、共识等公认标准，如《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》《缺血性心脏病的命名及诊断标准》《中药新药临床研究指导原则》等。

1.5 资料提取

由4名研究者独立进行文献筛选。首先阅读题目和摘要对检索结果进行初步筛选，而后对文献进行全文获取和阅读进行二次筛选，文献筛选流程图参考PRISMA 2009 flow diagram制作。研究者采用预先制定的资料提取表提取研究相关信息，提取内容包括：第一作者及发表年份、基本信息（样本量、性别、年龄）、疗程、干预措施、对照措施、结局指标等，当研究为多臂试验时按照Cochrane手册推荐方法将多臂试验转换成双臂试验。文献筛选及资料提取结果由研究者交叉核对，如遇分歧需通过讨论或咨询第三方解决。

1.6 统计分析

使用Review Manager 5.3及StataSE 12软件进行分析。二分类变量使用优势比（Odds Ratio，OR）作为效应尺度指标，连续性变量用标准化均方差（SMD）进行合并，并计算95%置信区间（CI）。分析研究间异质性时，若I2≤50%则认为异质性较小，选择固定效应模型合并统计量;若或I2>50%则认为异质性较大，需探索异质性的来源，进行亚组分析，若亚组分析不能解释异质性来源则使用随机效应模型合并统计量，若亚组中仅有一项研究则可使用敏感性分析验证结果的稳定性;对于异质性大、不可合并的试验结果采用描述性分析。使用Stata SE 12.0的metafunnel模块绘制漏斗图检验发表偏倚，并进行Begg秩相关检验、Egger线性回归法检测漏斗图不对称性，使用剪补法验证发表偏倚结果。

2 结果

2.1 文献检索

根据检索策略共检索出文献1 078篇（中国知网479篇，维普76篇，万方367篇，PubMed 11篇，EMBASE 89篇，Cochrane lib 5篇，Google 51篇，Web of Science 0篇），其中中文文献922篇，英文文献156篇，删除重复文献后剩余950篇，阅读题目和摘要后初步筛选出128篇，阅读全文并按照纳入排除标准二次筛选，最终共纳入32篇文献进入Meta分析。文献检索及筛选流程见图1。

2.2 纳入研究表

最终纳入32篇文章，共34组研究。其中2篇为多臂试验，将其转化为双臂试验后均纳入Meta，观察组采用中药+常规治疗的研究在研究号末尾标注a，观察组单纯使用中药的研究在研究号末尾标注b。纳入研究涉及2 746例患者，观察组1 398例，对照组1 348例。所有研究均报告了基线可比，其中28项研究报告了基线具体数据。由于纳入研究治疗方法多样，文中中药未明确命名组方名称时统一将观察组措施描述为中药组方，常规治疗未明确规定药物具体名称及剂量或表述为对症治疗等情况下，将β受体阻滞剂、硝酸酯类、抗血小板药物、降压降脂等治疗方法描述为常规治疗，观察组和对照组疗程范围为10～90 d。纳入研究基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

1）随机序列的生成：仅1项研究详细描述了随机过程，10项研究简单描述了随机方法如使用随机数字表，均评为Low Risk，1项研究按入选日期随机，评为High Risk，其余研究仅提及随机二字，评为Unclear Risk;2）随机隐藏：5项研究使用随机隐藏，评为Low Risk，其余研究未提及随机隐藏情况，评为Unclear Risk;3）患者和工作人员盲法：6项研究使用盲法及安慰剂对照，评为Low Risk，其余研究因观察组和对照组药物剂型不同判断无法使用盲法，评为High Risk;4）结局评价者盲法：1项研究使用结局评价者盲法，评为Low Risk，其余研究均未提及结局评价者盲法，评为Unclear Risk;5）不完整结局数据风险较低，评为Low Risk;6）选择性报告结局风险较低，评为Low Risk。7）其他偏倚信息不足，评为Unclear Risk。纳入研究偏倚风险图见图2，各研究偏倚风险总结见图3。

2.4 Meta分析

2.4.1 心绞痛症状改善率的Meta分析 28项研究报道了治疗后心绞痛症状改善率[6-24，27-29，31，33，35-37]，本研究以除去无效或加重例数其余相加作为总有效例数计算，研究间异质性较小（P=0.33，I2=9%），采用固定效应模型分析。结果显示，合并效应量后观察组与对照组比较可以说明口服中药改善心绞痛症状较对照组有效，差异有统计学意义（OR=3.68，95%CI为2.97～4.57，P<0.000 01）。见圖4。

2.4.2 心绞痛发作次数的Meta分析 7项研究报告了每周心绞痛发作次数[9-10，22，26，28，34-35]，研究间异质性较小（P=0.24，I2=28%），采用固定效应模型分析。结果显示口服中药治疗后患者每周心绞痛发作次数少于对照组，差异有统计学意义（SMD=-0.61，95%CI为-0.82～-0.39，P<0.000 01）。见图5。

2.4.3 心绞痛发作时长的Meta分析 5项研究报告了每次心绞痛发作时长[9，22，28，34-35]，研究间异质性较大（P=0.01，I2=70%），采用随机效应模型合并，结果示口服中药后心绞痛发作时长缩短，差异有统计学意义（SMD=-0.78，95%CI为-1.16～-0.41，P<0.000 1）。进一步探索异质性来源，逐一去除各项研究观察异质性变化，发现去掉张为等[35]研究后总体异质性明显降低（P=0.07，I2=58%），再次采用随机效应模型合并，结果示口服中药患者治疗后心绞痛发作时长较对照组缩短，差异有统计学意义（SMD=-0.65，95%CI为-0.99，-0.32，P=0.000 1）。见图6、图7。

2.4.4 代谢当量的Meta分析 2项研究报告了运动平板代谢当量（METs）[7，13]，研究间异质性较小（P=0.43，I2=0%），采用固定效应模型分析。结果显示观察组患者治疗后运动平板代谢当量提高，差异有统计学意义（SMD=0.77，95%CI为0.39～1.15，P<0.000 1）。见图8。

2.4.5 心电图有效率的Meta分析 26项研究报告了心电图有效率[6-7，11-12，14-21，23-25，27-28，30-33，35-37]，研究间异质性较小（P=2.31，I2=20%），采用固定效应模型分析。结果显示，观察组患者治疗后心电图有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.31，95%CI为1.88～2.82，P<0.000 01）。见图9。

2.4.6 硝酸甘油停减率的Meta分析 10项研究报告了治疗后硝酸甘油停减率，研究间异质性较小（P=0.39，I2=5%），采用固定效应模型分析。结果显示观察组患者治疗后硝酸甘油停减率更高，差异有统计学意义（OR=2.42，95%CI为1.81～3.22，P=0.000 01）。见图10。

2.4.7 硝酸甘油用量的Meta分析 4项研究报告了硝酸甘油用量（片/周）[9-10，29，34]，研究间异质性较大（P=0.01，I2=72%），采用随机效应模型分析。结果显示观察组患者治疗后硝酸甘油的用量少于对照组，差异有统计学意义（SMD=-0.60，95%CI为-0.96～-0.24，P=0.001）。逐一去除各项研究探索异质性来源，发现去掉文献[9]后异质性降低较明显（P=0.11，I2=55%），再次应用随机效应模型合并，结论较前无改变（SMD=-0.46，95%CI为-0.78～-0.14，P=0.005）。见图11。

2.4.8 不良事件的Meta分析 20项研究报告了不良事件，其中7项研究描述了不良事件具体情况[8，10，17-18，21，26，36]。观察组不良事件13例，包括1例上腹不适，3例轻微胃脘不适，1例上呼吸道感染，8例不良事件未报告具体情况;对照组不良事件27例，11例面红、头痛、头晕或恶心，5例不良事件未报告具体情况，所有研究均未发生严重不良事件。报告不良事件的20项研究间异质性较小（P=0.32，I2=13%），采用固定效应模型分析。在治疗稳定型心绞痛的不良事件方面，口服中药具有一定优势，差异有统计学意义（OR=0.49，95%CI为0.27，0.89，P=0.02）。见图12。

2.4.9 发表偏倚及敏感性分析

发表偏倚检测使用Stata SE 12.0软件[38]，以心绞痛症状有效率数据及STATA中的metafunnel模块绘制漏斗图，结果显示分布大致对称呈漏斗形。使用STATA中的metabias模块进一步对发表偏倚进行量化，Begg秩相关检验、Egger线性回归法检测漏斗图不对称性[39]，Egger结果示P>|t|=0.894，Begg结果示Pr>|z|=0.580，表明本研究中不存在明显的发表偏倚。使用剪补法对发表偏倚结果进行验证，结果显示无需增补研究，研究结果稳定。改变合并效应量分析模型，逐一排除某研究重新进行Meta分析，结果与先前结果比较改变不明显，敏感性分析表明Meta分析结果稳定，故证明本研究结果可靠。漏斗图见图13，Egger见图14，Begg见图15。

3 讨论

Meta分析是对多个同类研究结果进行合并汇总的分析方法，可以提高分析结果的可靠性[40-41]。已有许多学者进行了口服中药治疗稳定型心绞痛的随机对照研究，由于试验设计、实施规范、结局报告等均存在差异，仍需进行客观、科学的评价，但目前尚无学者对此进行Meta分析，故使用Meta分析评价口服中药治疗稳定型心绞痛的疗效及安全性。本研究结果显示，治疗稳定型心绞痛时口服中药组症状改善情况好于对照组，口服中药可减少心绞痛发作次数，缩短心绞痛发作时间，提高运动耐量，改善心电图，硝酸甘油使用减少，且不良事件相对较少，说明口服中药治疗稳定型心绞痛疗效可观且安全性较好。

稳定型心绞痛的治疗主要依靠改善冠状动脉的供血，减轻心肌的耗氧，以缓解心绞痛症状、提高运动耐量、改善生命质量等。纳入的大多数研究的结局指标采用了心绞痛症状评价、心电图的疗效指标等，而对于心绞痛的发作次数、持续时间等方面研究不多，可能造成一定的偏倚，影响对口服中药效果的全面评价。进行心绞痛发作时长亚组分析时，发现使用安慰剂的研究结果明显区别于其他研究，考虑是药物效应所致。进行硝酸甘油用量Meta分析时并未能明确识别异质性来源，考慮与纳入患者疾病基础状况相关，后续临床研究可以增加此项指标，增大样本量后观察结论是否发生变化。目前稳定型心绞痛的治疗还需配合控制危险因素，包括血脂管理、血压管理、糖尿病患者血糖管理、体育锻炼及体质量管理，纳入的结局指标中暂未能体现以上危险因素情况。

从口服中药治疗稳定型心绞痛的随机对照试验发表年代分布特点来看，随机对照试验发表的数量逐年增加，这说明近年来更加关注中医药治疗稳定型心绞痛的疗效及安全性情况，中药药物疗效评价的临床试验设计更趋向于科学化、合理化，更加关注稳定型心绞痛的中医治疗效果。口服中药的优点可归结如下：首先能明显缓解症状，经过一段时间口服中药后，心绞痛发作次数逐渐减少，心绞痛程度较前减轻，患者生命质量得到进一步提升;其次，已有多项研究对中药有效成分进行深入研究，逐步明确中药的药效基础及药效机制[41]，经临床观察使用口服中药是一种较为有效且安全的方法。

本研究局限性：1）纳入的文献质量不高，大部分研究未描述随机隐藏方案，未使用盲法，有可能会高估治疗效果，产生偏倚，使用安慰剂对照的研究较少，故未能更全面地进行讨论;2）本研究以口服中药为干预措施，考虑临床实际应用口服中药治疗时，复诊时患者的证候又会发生变化，故未对单一证候治疗效果进行分析，另外口服中药剂型区别较大，可能是异质性的来源;3）口服中药治疗稳定型心绞痛的随机对照试验关注生命质量及远期预后情况不够，生命质量应使用国内外公认且能反映真实情况的评价量表，长期随访评价远期预后，以上指标能进一步评价疗效及安全性，增强本研究论证强度。建议未来学者研究可以考虑试验中让患者自己记录心绞痛发作频率、程度等，结局评价者有必要设置盲法，以此排除研究者主观因素对研究结果的影响。

综上所述，口服中药治疗稳定型心绞痛的疗效可观，安全性较好。未来研究仍需设计更多随机对照双盲实验，加大样本量，规范实施流程，加入远期预后等硬指标，从而为应用口服中药治疗稳定型心绞痛提供高质量的证据。

利益冲突声明：无利益冲突。

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