基于网络药理学探寻淫羊藿治疗哮喘的关键靶标及作用机制

王瀚 马紫童 唐秀凤 高莹莹 杨丽平 刘仁慧

摘要 目的：基于网络药理学与分子对接方法，系统挖掘淫羊藿治疗哮喘的关键靶标及作用机制。方法：利用多种数据库寻找淫羊藿的活性成分与作用靶标，建立预测模型并利用分子对接技术对靶标进行筛选与验证;查找疾病数据库得到哮喘相关靶标;构建靶标互作网络筛选关键靶标;利用数据库进行GO功能富集分析与KEGG通路富集分析;构建生物网络并进行拓扑分析。结果：通过筛选得到白细胞介素（Interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A，VEGFA）等10個关键靶标，富集的通路有IL-17信号通路、TNF信号通路、缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible Factor，HIF）-1信号通路等66条，功能信息共得到446条，包括参与炎症反应、调控细胞增殖与细胞凋亡等。结论：淫羊藿中的活性成分靶标及作用通路在对抗炎症反应、逆转气道重塑方面均表现出显著富集，与治疗哮喘的作用机制相符合，在哮喘防治方面具有广阔的发展前景。

关键词 网络药理学;分子对接;淫羊藿;哮喘;关键靶标;信号通路;炎症反应;气道重塑

Study on the Key Targets and Mechanism of Epimedii Folium in the Treatment

of Asthma Based on the Network Pharmacology

WANG Han1，MA Zitong1，TANG Xiufeng1，GAO Yingying1，YANG Liping2，LIU Renhui1

（1 School of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069，China; 2 Wangjing Hospital，

China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China）

Abstract Objective：To explore the key targets and the mechanism of Epimedii Folium for the treatment of asthma based on the method of the network pharmacology and molecular docking.Methods：A variety of database was used to find the active ingredients and the targets of Epimedii Folium; a prediction model was established and molecular docking technology was used to screen and verify the targets; disease database was searched to obtain asthma-related targets; a protein-protein interaction network was built to screen key targets; the database was used to conduct GO functions enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis; the biological network for topology analysis was constructed.Results：Through screening，10 key targets，such as IL-6，TNF，and VEGFA，were obtained.A total of 66 pathways were enriched，including IL-17 signaling pathway，TNF signaling pathway，and HIF-1 signaling pathway and 446 functional information was obtained，including participating in inflammation response，regulating cell proliferation and apoptosis.Conclusion：The active component targets and action pathways in Epimedii Folium show significant enrichment in fighting inflammation and reversing airway remodeling，which are consistent with the mechanism of action for the treatment of asthma，and have broad development prospects in the prevention and treatment of asthma.

Keywords Network pharmacology; Molecular docking; Epimedii Folium; Asthma; Key targets; Signaling pathway; Inflammation; Airway remodeling

中图分类号：R285;R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.012

哮喘（Asthma）是一种下呼吸道常见慢性病，病因包括呼吸道病毒感染、过敏原、非甾体抗炎药的长期应用及环境变化等，临床上患者常反复出现喘息、咳嗽、胸闷、呼吸短促等症状[1-2]。随着当今城市空气质量的下降、居民生活压力增大及吸烟人群数目增多，哮喘的发病率正逐年增加，如何有效地预防与治疗哮喘正受到越来越多专家学者的重视。皮质类固醇药物因其强大的抗炎作用在临床上被广泛应用于对抗哮喘的炎症反应，然而其并不能有效改善气道细胞反复损伤、气道细胞增殖引发的气道重塑，在治疗的同时还伴随糖尿病、骨质疏松等并发症[3]。近年来，中药因其多成分、多靶向、作用温和等特点在治疗与辅助治疗支气管哮喘中体现出独特优势，其中淫羊藿（Epimedii Folium）为临床常用的补肾中药之一[4]。课题组前期研究发现，淫羊藿能够通过影响哮喘大鼠JAKs/STATs通路等炎症介质的表达、诱导肺组织细胞凋亡等方式参与慢性支气管哮喘的治疗，效果显著[5-6]，但其中治疗哮喘的有效成分、作用机制尚未全面研究。本研究以此出发，通过网络药理学的方法对淫羊藿治疗哮喘的关键靶标进行筛选并挖掘出显著富集的功能与通路，为其作用机制的进一步研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据库及软件 Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php）;DrugBank（https：//www.drugbank.ca/）;SymMap（https：//www.symmap.org/）;Herbal Ingredients Targets Database（HIT，http：//lifecenter.sgst.cn/hit/）;Pharmmapper（http：//www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/）;RCSB Protein Data Bank（http：//www.rcsb.org/）;Discovery Studio 4.5（http：//www.discoverystudio.net/）;AutoDock 4.2（http：//autodock.scripps.edu/）;UniProt（http：//www.uniprot.org/）;National Center for Biotechnology Information Gene Database（NCBI Gene Database）（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/）;STRING（http：//string-db.org/）;Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG，http：//www.genome.jp/kegg/）;DAVID 6.8（https：//david.ncifcrf.gov/）;Cytoscape 3.7.1（http：//www.cytoscape.org/）;R 3.6.1（https：//www.r-project.org）;Bioconductor（http：//www.bioconductor.org/）。

1.2 研究路线与方法 见图1。

1.3 淫羊藿中活性化合物的筛选与ADME参数的确定 进入TCMSP数据库，以“yinyanghuo”作为检索对象搜索得到淫羊藿中全部成分及其ADME信息。本研究采用药物口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）与类药性（Drug Likeness，DL）两大指标作为衡量化合物药效的依据，参照TCMSP数据库“parameter information”中的筛选建议，确定筛选的阈值条件为OB≥30%，DL≥0.18，筛选出的分子作为淫羊藿中的活性成分进行后续研究。

1.4 构建淫羊藿已知的活性成分-靶标数据库 建立淫羊藿的“活性化合物-靶标数据库”。在中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）中搜索得到1.3中淫羊藿活性成分的对应靶标，对其中经DrugBank平台验证的靶标信息进行保留。随后利用SysDT模型对药靶相关性进行评价[7]，通过支持向量机（Support Vector Machine，SVM）五倍交叉验证与随机森林算法（Random Forest Algorithm，RFA）分别进行得分，将SVM_Score>0.8、RF_Score>0.7作为期望值进行筛选。同时，利用SymMap平台对淫羊藿相关靶标进行搜索，在结果中按照P<0.05的标准筛选并添加1.3中活性化合物的相关靶标。此外，《中华人民共和国药典》2015版（一部）[8]规定淫羊藿苷（Icariin，ICA）为药材质量评价的重要指标，故研究将对这一重要化合物的靶标信息加以补充，通过HIT数据库对ICA的已知靶标进行检索。最终，将以上筛选出的所有化合物-靶标信息去重整合到构建好的活性化合物-靶标数据库。

1.5 淫羊藿苷潜在药靶筛选与分子对接验证 进入PharmMapper平台构建ICA的药效团模型并对其潜在靶标进行预测，将整合得分（Norm Fit Score）≥0.95的靶标作为候选进行分子对接。在RCSB数据库下载候选靶标的PDB蛋白晶体模型文件，将文件导入Discovery Studio 4.5中，随后分离蛋白与之对应的原配体结构，利用AutoDock 4.2软件重新进行原位点对接，对接算法采用遗传算法（Genetic Algorithm，GA），通过计算均方根差（Root Mean Square Displacement ，RMSD） 值以比较对接前后复合物的构象差异：若RMSD>2 ，证明原靶蛋白与配体的对接效果不好，应舍弃对应靶蛋白;若RMSD≤2 ，则证明对接方法可靠并保留相应靶蛋白以进行后续操作[9]。将保留下来并去除原配体结构的靶标重新导入AutoDock 4.2中，經过分子加氢、除水、计算点电荷、添加原子类型等操作后，采用上述对接方法与ICA配体进行对接。通过查阅相关文献[10-11]，研究假定结果中若蛋白与配体间的最小结合能（Minimum Binding Energy，MBE）≤-5.0 kJ/mol，则说明淫羊藿苷能较好地与该蛋白进行自发结合，并将其视作淫羊藿苷的潜在有效靶标。

1.6 构建已知的哮喘疾病靶标数据库 在NCBI Gene Database中选择检索项为“Gene”，输入“Asthma”进行已知哮喘基因的获取，该数据信息来源于PubMed中的文献报道记录。随后筛选出物种为智人（Homo Sapiens）的靶标，并将其去重添加至“哮喘-靶标数据库”。

1.7 靶标互作网络与关键靶标的筛选 查询Uniprot数据库，将“活性化合物-靶标数据库”与“哮喘-靶标数据库”中的基因名称转换为Gene Symbol，将二者信息联合进一步筛选出淫羊藿与哮喘疾病的共同靶标，在STRING数据库中分析靶标互作信息。为得到置信度较高的互作关系，本研究采用“High Confidence（0.700）”的条件对节点数据进行过滤，将处理后的数据导入Cytoscape 3.7.1进行网络可视化展示，对生成的网络图进行拓扑分析，按照节点度（与该节点相关联的边的条数）由高到低的顺序选择前10个基因作为网络中的关键靶标。

1.8 基因本体论、信号通路富集分析与生物调控网络的构建 采用DAVID数据库进行淫羊藿-哮喘共同靶标基因本体论（Gene Ontology，GO）富集分析，其中在背景基因物种一栏选择“Homo Sapiens”，输出P<0.05的富集结果。此外，利用R 3.6.1中的“Cluster Profiler”插件（下载于Bioconductor平台）关联KEGG数据库进行信号通路的富集，将富集结果按照FDR<0.05的标准进行过滤。根据以上活性

化合物及其靶标、通路的对应关系，使用Cytoscape 3.7.1构建活性化合物-靶标-通路-疾病生物层次网络，对网络中重要节点的生物效应进行分析。

2 结果

2.1 活性成分筛选结果 通过TCMSP数据库共筛选出包括淫羊藿苷A（Yinyanghuo A）、淫羊藿苷E（Icariin E）、淫羊藿苷（Icariin）等在內的23种活性成分。结果显示，淫羊藿中活性成分主要包括黄酮类、多糖类、木脂素、甾醇类等，筛选结果详见表1。

2.2 淫羊藿苷（ICA）潜在药靶与分子对接预测结果 PharmMapper平台构建ICA的药效团模型并对其潜在靶标进行分子对接。见表2。经预测得到Norm Fit Score≥0.95的ICA相关靶标26个，对接后RMSD≤2 的靶标21个，最终获得ICA对接MBE值<-5.0 kJ/mol的潜在有效靶标8个，包括CA2、PNP、HSD17B11等。见图2。

2.3 淫羊藿化合物靶标与疾病靶标筛选结果 此次研究共发现淫羊藿相关靶标238个，哮喘相关靶标919个，结果见表3。图3表示化合物靶标与疾病靶标交集结果，得到BCL2、TNF、STAT1、IL4等88个活性成分-哮喘共同靶标。

2.4 淫羊藿靶标-蛋白质-蛋白质相互作用网络   将88个活性成分-哮喘共同靶标导入STRING数据库，得到构建好的靶标互作网络。见图4。图中黄色节点代表节点度排名前10的关键靶标，粉红色表示其他靶标。整个网络中共存在1 298条边，即存在609条靶标互作关系，其中边的粗细反映置信度的高低。该网络主要参数与关键靶标的节点度信息见表4。观察表中数据可知此网络中的最短路径数目达100%，节点间平均距离为1.747，意味着

该网络为典型的小世界网络[12]，其中任意2个靶标只需要通过2.536个其他靶标就可发生作用，网络下靶标之间的信息传递迅速且通畅。此外，平均相邻节点数目为29.5，表示每个靶标平均与29.5个其他靶标相连，网络的整体密度为0.339，则意味着某个靶蛋白与其他任一靶蛋白发生相互作用的平均概率为33.9%，说明各靶标之间的信息交流密切，一定程度上反映淫羊藿中活性分子能够通过靶标之间稳定紧密的调控作用，改变哮喘疾病机体的状态。

2.5 GO与KEGG通路富集分析结果 对88个靶标基因进行GO分析共识别得到446条结果，其中发现358条生物过程（Biological Process，BP）信息，包括正调控血管生成、细胞增殖的正调控、炎症反应等功能;45条分子功能（Molecular Function，MF）信息，包括酶结合、细胞因子活性、生长因子活性等;43条细胞组分（Cellular Component，CC）信息，包括细胞外间隙、胞外区、胞膜窖等，按照P由小到大的顺序，每个部分前20条富集结果见图5。

KEGG通路富集分析共识别到83个基因，除去宽泛的通路及哮喘以外的疾病通路，共得到66条结果，包括IL-17信号通路、TNF信号通路、HIF-1信号通路等，按照FDR由小到大排序，前20条通路结果见图6。

2.6 生物网络构建结果 构建好的活性化合物-靶标-通路-哮喘的一级生物网络见图7。整个网络中共有节点190个，节点的大小表示度的多少，中间的红色菱形节点代表哮喘，23个粉红色六角形节点代表活性化合物，88个绿色圆形节点代表靶标，66个蓝色方形节点代表信号通路，网络节点间共存在767条作用关系。

图8表示在一级生物网络的基础上提取出的10个关键靶标及其关联的活性化合物、信号通路所构建的二级网络，其中10个核心靶标与17个活性化合物、63条信号通路关联。网络分析显示，槲皮素（Quercetin）、山柰酚（Kaempferol）、木犀草素（Luteolin）与脱水淫羊藿素（Anhydroicaritin）等活性化合物能作用于网络中的多个靶标，而MAPK3、MAPK1、PRKCA与PTGS2等靶标也能与多个成分、多条通路发生作用，证明淫羊藿能够发挥多成分、多靶标、多通路的协同作用对哮喘进行全面系统的治疗。

3 讨论

支气管哮喘属于中医学“哮证”范畴，其发病常以水湿内盛、脏气亏虚等为内因，外以风邪侵入机体，导致气道受阻、痰湿蕴肺、咳喘痰鸣[13]。中医学认为补虚固本、理气祛痰是治疗哮喘的关键，《景岳全书》[14]中曾指出：“痰为水，肾主水，痰之本在肾”，肾阳乃体内阳气之本源，阳气充盈，则肺气充实，呼吸调畅;阳气不足，则肺气瘀阻，气喘乏力。淫羊藿作为重要的补肾阳药，对于肾虚型支气管哮喘具有十分显著的疗效。其有效成分包括淫羊藿苷类、淫羊藿黄酮以及淫羊藿多糖等，针对哮喘的治疗能够发挥减轻支气管炎症反应、抗气道重塑、抗氧化应激、调节免疫应答与减轻糖皮质激素耐受性等药理作用[15-17]。

气道慢性炎症反应是哮喘的一个重要特征，主要表现为外界过敏原诱导的T辅助细胞向Th2型细胞极化，促使中性粒细胞、嗜酸性粒细胞增殖并释放等细胞因子，引发I型超敏反应。10个关键靶标中节点度排在第1、2位的IL-6与TNF均为哮喘病程中的强炎症介质，研究发现IL-6可在多种炎性刺激和细胞因子的作用下参与JAK-STAT通路内的炎症反应信号传递，导致Janus酪氨酸激酶家族的信号传导因子（JAK1、JAK2等）及STAT1、STAT3等转录激活因子磷酸化，进一步加重气道炎症反应[18];TNF是引发哮喘炎症反应的关键蛋白，在哮喘发病时可激活下游的核因子-κB等信号通路促使炎症介质的释放与募集、炎性小体的形成，诱发炎症介质[19]。课题组前期研究证实中药淫羊藿可下调JAKs/STATs蛋白磷酸化水平，减少IL-6等炎症介质释放，从而与地塞米松协同改善哮喘炎症反应[5]。另有研究发现肺组织损伤的模型大鼠经淫羊藿苷干预后TNF-α表达量显著减少，而观察图7生物网络结果发现槲皮素、山柰酚等活性成分与IL-6、TNF直接相连，因此推测淫羊藿中存在多种成分能够降低TNF-α水平、减少IL-6等相关炎症介质的释放以发挥哮喘抗炎作用[20]。

10个关键靶标除IL-6、TNF外，其余大部分均为哮喘的重要炎性介导因子与趋化因子，如CXCL8、IL1B、CCL2等，其中尤其值得关注的是PTGS2（环加氧酶-2），其节点度在10个关键靶标中排名第4，而结果显示以PTGS2为靶标的成分涵盖了23个全部活性成分中的17个，即淫羊藿中大多数成分均能作用于此靶标。比较于健康状态，哮喘发生时气道上皮和黏膜下层的PTGS2通过快速表达并释放PGE（前列腺素E）等递质引发炎症反应加重[21]。据报道木犀草素、山柰酚可有效下调哮喘模型中的PTGS2表达量[22-23]，而上述2种天然化合物均为淫羊藿中的主要成分，同时存在于活性化合物-靶标调控网络，以此说明PTGS2可能为淫羊藿对抗炎症反应的一个重要因子。

气道重塑是哮喘的另一个显著特征，指的是哮喘发病时气道内多种细胞结构和功能上的恶性变化，如气道上皮细胞衰老与脱落、气道平滑肌异常增殖与增厚等。本研究的GO与KEGG通路结果提示，核因子-κB信号通路、PI3K-Akt信号通路、p53信号通路、细胞凋亡与衰老等信号通路广泛参与了气道重塑的发展过程，包括调节气道细胞的生长、增殖、分化、衰老、凋亡与自噬等生物进程。作为关键靶标的CASP3是细胞内源性凋亡信号的发起者之一，被激活后可介导下游凋亡与自噬反应的发生，同时还可与抑制因子XIAP（X-linked Inhibitors of Apoptosis Proteins）发生拮抗以共同维持凋亡活性稳态[24]，与此类似的还有Bcl-2/Bax凋亡平衡体系，Bcl-2可在核因子-κB等信号通路的诱导下，与凋亡的正调控因子Bax协同调控凋亡活性[25]。前期研究结果显示，哮喘大鼠经淫羊藿干预后肺组织凋亡活性上调，使气道重塑症状得到缓解[6]。此外，VEGFA（血管内皮生长因子-α）、EGFR（表皮生长因子受体）也是本研究结果的关键靶标，前者可促使血管生成与血管壁增厚，后者与多种气道细胞的增殖和生长调控有关[26-27]。以上证明，淫羊藿通过作用于CASP3、VEGFA、EGFR等关键蛋白与多条相关通路，进而改变不同气道细胞的不同生长状态以改善气道重塑。

此次淫羊藿中的关键靶标和通路结果显示其在抗炎与抗气道重塑两方面的显著活性，从宏观的角度为进一步深入研究淫羊藿的药效物质基础和作用机制提供了参考依据，然而单纯地基于网络模型、药靶对接与数据分析无法完全评价药物在体内的具体代谢过程，故仍需借助进一步实验加以证实。

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（2020-06-10收稿 责任编辑：芮莉莉）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81873115）;国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教函〔2018〕134号）

作者简介：王瀚（1997.07—），男，硕士研究生在读，研究方向：中药及复方的药效及作用机制研究，E-mail：wh_1_1@163.com

通信作者：杨丽平（1971.11—），女，本科，副研究员，研究方向：中药网络药理学研究，E-mail：yanglpwj@163.com

;刘仁慧（1974.07—），女，医学博士，教授，研究方向：中药配伍机制研究，E-mail：gzblrh45@ccmu.edu.cn