冷冻球囊消融治疗高龄阵发性心房颤动患者的安全性和有效性

朱志勇 段江波 何金山 王龙 李鼎 昃峰 苑翠珍 吴寸草 周旭 杨丹丹 周晶亮 李学斌

心房颤动(简称“房颤”)是临床常见的快速性心律失常之一。流行病学资料显示，我国房颤的总患病率约为0.7%[1]，且随着人口老龄化，房颤的发病率逐渐增高。对于药物治疗无效的阵发性房颤患者，导管消融等治疗越来越广泛[2-3]，其中肺静脉隔离(pulmonary vein isolation，PVI)是导管消融治疗的基石[4-5]，而冷冻球囊消融(cryoballoon ablation，CBA)为近年新出现的消融方法，已成为实现PVI的标准方法之一[6-7]。STOP-AF和Fire and ICE等多个研究均已经证实，CBA治疗房颤具有很好的安全性和有效性[8-9]。在高龄患者中，房颤发生率高，基础疾病多，体质偏弱，手术耐受性差；理论上，CBA手术时间短，患者疼痛感受轻，故可能更适合于高龄房颤患者[10-11]。因此，本研究总结我院CBA在高龄阵发性房颤患者中的应用，评估其安全性和有效性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

单中心非对照的观察性研究。连续纳入自2019年1月1日至2020年1月1日于北京大学人民医院因阵发性房颤行CBA的高龄患者。纳入标准：(1)年龄≥80岁；(2)符合阵发性房颤定义(房颤最长持续时间<7 d)；(3)行CBA治疗；(4)能够配合完成术后规律随访的患者。排除标准：(1)持续性房颤；(2)曾行房颤消融治疗的患者；(3)造影剂过敏；(4)重度肾功能不全患者(eGFR<15 ml·min-1·1.73 m-2)；(5)超声心动图提示左房前后径大于5.5 cm者；(6)经食道超声发现左房存在血栓者；(7)不能配合随访者。本研究遵循赫尔辛基宣言，得到北京大学人民医院伦理委员会的审核和批准(2019PHB072)，所有入组的患者均签署知情同意书。

1.2 CBA治疗方法

患者完成房间隔穿刺后，交换可调弯鞘(Flexcath Advance，Medtronic公司，美国)，经长鞘送入冷冻球囊导管(Arctic Front Advance，Medtronic公司，美国)，在Achieve导引下，依次进行PVI，球囊封堵效果通过X线透视下观察造影剂滞留完成，PVI时间(time to isolation，TTI)<60 s者，单次冷冻180 s；TTI>60 s者，冷冻180 s后再次冷冻120 s，单支肺静脉最多冷冻2次，维持冷冻温度在-55℃～-45℃之间。冷冻左侧肺静脉时，放置心室4级电极，预防迷走反射。冷冻右侧肺静脉时，将4极电极送入锁骨下静脉，以999 ms的频率刺激膈神经，预防冷冻消融过程中的膈神经损伤。冷冻消融完成后，观察30 min，确认肺静脉传导没有恢复，撤出导管。所有患者术前完善经食道超声除外左心耳血栓，术后规律华法林或新型口服抗凝药抗凝至少3个月。穿间隔后应用肝素进行抗凝，维持活化凝血时间在250～350 s。

1.3 研究终点和相关定义

主要研究终点为CBA的有效性和安全性。有效性以房颤的晚期复发率计算，房颤术后出现的持续时间大于30 s的房速、房扑和房颤，均定义为房颤复发，其中3个月以内者为早期复发，3个月以后者为晚期复发。安全性以术后早期(7 d内)的严重并发症包括心房食管瘘、心包压塞、心肌穿孔、主要血管穿刺并发症、心肌梗死、膈神经损伤、肺静脉狭窄及脑梗死等评价；此外，安全性还包括术后7 d内任何原因导致的死亡和7 d后出现的操作相关死亡、心房食管瘘、肺静脉狭窄和脑梗死等严重并发症。次要研究终点包括CBA手术时间、左房操作时间、冷冻消融时间和X线曝光时间。

1.4 随访

全部患者在术后即刻、术后第1天、第3天和第7天由主治医师进行有无神经系统功能障碍的评估；在术后1、3、6和12个月于门诊随访，完善心电图和24 h动态心电图，评估有无房颤复发。全部患者除继续应用β受体阻滞剂和钙拮抗剂外，术后暂停其他抗心律失常药物。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者基线资料

自2019年1月1日至2020年1月1日，共101例患者在我院完成了CBA手术，符合纳排标准者62例，其中2例术前告知曾行射频消融手术，最终60例纳入本研究，年龄80～85岁，基线资料见表1。

表1 60例患者的基线资料

2.2 手术结果

60例进行CBA的患者，均进行PVI，无其他加线等进一步消融操作，平均手术时间(从开始静脉穿刺至撤除导管)为(70.0±10.5)min，左房内操作时间(从房间隔穿刺至撤除导管)为(40.0±6.0)min，平均冷冻消融次数为(5±1)次，冷冻消融时间为(14.0±2.0)min，X线曝光时间为(15.0±1.6)min。

2.3 有效性

60例患者均成功完成了PVI，在30 min的观察时间内无肺静脉传导恢复。随访1个月时，4例患者发生持续时间>30 s的房颤，均自行转复；随访3个月时，2例患者出现房扑，静推伊布利特后心律转复；随访6个月时，全部患者均为窦性心律；随访12个月时，6例患者出现房颤复发，加用胺碘酮后发作次数明显减少。

2.4 安全性

60例患者在随访期内均未发生神经系统功能障碍，也无心房食管瘘、心包压塞、心肌穿孔、主要血管穿刺并发症、心肌梗死、膈神经损伤、肺静脉狭窄及脑梗死等严重并发症。

3 讨论

房颤的发生率随着老龄化而增加。高龄房颤患者的基础疾病多，对疼痛耐受性差，在围术期出现心力衰竭和心肌梗死等风险高[12-13]，故如何快速、安全地对这部分患者完成消融手术，是一个具有挑战性的临床问题。与射频消融相比，CBA不需要持续大量的盐水灌注(当前用于房颤的射频消融导管，均为冷盐水灌注导管)，诱发心力衰竭的风险小；冷冻消融过程中疼痛轻微，患者容易配合，因剧烈疼痛和交感激活诱发心肌梗死的风险低[14-15]。理论上，CBA在高龄阵发性房颤患者中，具有一定的优势。在Fire and ICE研究中[8-9]，冷冻消融组的平均年龄为(59.8±8.9)岁，65岁以上的比例为30.2%，故在上述研究中，并未对80岁以上的高龄患者进行亚组分析。本研究发现，对于高龄阵发性房颤患者，CBA能够安全、有效地完成PVI，并获得很好效果。

在Fire and ICE研究中，57.5%的患者合并高血压，9.9%合并糖尿病，3.5%合并慢性肾功能不全。在本研究中，60例高龄阵发性房颤患者，70%合并高血压，30%合并糖尿病，20%合并肾功能不全，其合并症发生的比例均高于Fire and ICE研究报道的结果。高龄阵发性房颤患者，均在70 min内完成了冷冻消融手术，左房操作时间约为40 min，无患者因心功能不全或疼痛剧烈而不能完成手术。手术即刻全部患者完成了PVI，在30 min的观察时间内，60例患者均无肺静脉传导的恢复，证实了CBA的短期有效性。在Fire and ICE研究中，384例射频消融治疗的房颤患者，在1.5年的随访时间内，143例达到了研究终点，房颤复发率为35.9%。本研究中，60例患者在1年的随访时间内，6例患者出现房颤复发，房颤复发率为10%，低于Fire and ICE研究。这可能与本研究入选患者均为阵发性房颤、房颤持续时间短及随访时间仅1年有关，但也显示了CBA具有良好的有效性。

对于高龄房颤患者，手术的安全性更加需要重视。心包压塞、围术期心肌梗死和心房食道瘘是严重且致命的手术并发症。在Fire and ICE研究中，心包压塞的发生率为0.3%，围术期心肌梗死的发生率为0%，心房食道瘘的发生率为0%。本研究中无患者发生上述严重并发症。心包压塞发生率低可能与术者操作经验丰富以及样本量小有关；围术期心肌梗死发生率低，考虑与手术时间短、患者疼痛症状轻微、无过度交感激活有关；无患者出现心房食道瘘，考虑主要与本研究中未在左侧肺静脉长时间、反复冷冻消融相关。既往研究中，膈神经损伤是冷冻球囊消融主要担心的并发症，在STOP-AF研究中，13.5%的患者出现了膈神经损伤[8]，在Fire and ICE研究中，膈神经损伤发生率有所降低，为2.7%[9]。本研究中，无患者出现膈神经损伤，表明在高龄房颤患者中，在膈神经刺激的保护下，能够将膈神经损伤降低至较低水平。在1年的随访期间内，无患者发生肺静脉狭窄及脑梗死等严重并发症，验证了CBA的安全性。

因此，对于高龄阵发性房颤患者，CBA能够安全、有效地完成PVI，并且获得很好的效果。本研究也有一些局限性：(1)本研究为单中心回顾性研究，可能存在一定的数据偏移，未来需要随机对照研究进行验证；(2)本研究样本量较少，可能存在一定的选择偏倚，未来需要扩大样本量，进行进一步研究和验证。

利益冲突：无