病理性瘢痕的中医和西医防治策略与进展

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病理性瘢痕（pathological scar）是受到外界刺激的皮肤不正常愈合引起的皮肤纤维增生性疾病，包括增生性瘢痕（hypertrophic scar）和瘢痕疙瘩（keloids），发病率较高，在发达国家，每年大约有1亿人患有与疤痕有关的疾病[1]。因为丑陋的外观、瘢痕挛缩引起的畸形和功能障碍、患者的主观症状（包括持续性瘙痒、间歇性疼痛、收缩牵拉感等）等因素，病理性瘢痕常常给患者的生存质量和身心健康造成严重的影响。目前治疗病理性瘢痕最常用的方法有手术、（术后）放射治疗和类固醇治疗，此外，中医药在治疗病理性瘢痕方面也表现出了独特的优势。但是关于病理性瘢痕的治疗至今尚无统一的分类标准及治疗规范。本文针对病理性瘢痕的治疗进展进行综述。

1 病理性瘢痕的发病机制和各类型临床特征

创伤、感染、有创操作、预防接种，乃至昆虫叮咬，均能导致皮肤损伤，若损伤真皮网状层或更深，常引起局部较重的炎症反应，从而产生瘢痕[2]。病理性瘢痕的确切病因和发病机制尚不清楚，其发生可能与种族、年龄、激素水平、遗传、身体部位、损伤程度、基础疾病、营养及心理状态有关。实际上，增生性疤痕和瘢痕疙瘩可能是同一纤维增生性皮肤疾病的表现，只是炎症的强度和持续时间不同。这些特征又可能受到遗传、系统和局部危险因素的影响。目前认为，病理性瘢痕是由成纤维细胞、肌成纤维细胞、生长因子、细胞因子、胶原代谢及排列异常等综合因素共同作用而形成的。其发病机制与细胞因子（转化生长因子-β、白介素、胰岛素样生长因在-1、肿瘤坏死因子-α等）的异常表达、细胞外基质（ECM）的过度沉积、基因的调控异常、信号通路（PI3K/Akt/mTOR途径、Notoch受体及其配体、核转录因子信号通路等）表达异常等因素有关，高血压与严重瘢痕疙瘩形成的关系亦有报道,血压升高对血管的损害促进了瘢痕组织的炎性反应是其可能的作用机制[3]。

国际瘢痕管理顾问组制定的《国际临床瘢痕管理推荐意见（更新版）》将瘢痕分为成熟瘢痕、未成熟瘢痕、线性增生性瘢痕（如手术/创伤）、广泛增生性瘢痕（如烧伤）、小型瘢痕疙瘩、大型瘢痕疙瘩六类，见表1[4]。

表1 IAPSM 制定的瘢痕分类

2 预防和治疗策略概述

病理性瘢痕由于其难治性，逐渐成为皮肤疾病领域专家关注的焦点，预防和治疗方法也多种多样。2018年，Lee等[5]总结病理性瘢痕的防治方法，见表2。其中最常用的方法主要有手术、（术后）放射治疗和类固醇治疗。

表2 目前预防和治疗病理性瘢痕的策略

3 预防和治疗方法研究进展

长期以来，病理性瘢痕一直是整形外科非常棘手的课题，针对病理性瘢痕的预防和治疗的方法也是多种多样，传统的防治手段有手术治疗、药物治疗、激光治疗等，近年来新兴的治疗手段包括间充质干细胞和A型肉毒毒素治疗等，此外，值得关注的是我国传统医药在病理性瘢痕的防治方面取得较好的疗效和较低的副作用。

3.1 传统治疗方法

3.1.1 手术治疗 手术可直接切除瘢痕组织，因此被认为可用于绝大部分成熟的病理性瘢痕的治疗。

在病理性瘢痕形成过程中，局部机械张力起着特别重要的作用，张力较大的伤口往往会发展成严重的疤痕。Gurtner等[6]报道了控制切口张力或者充分减张对于治疗效果非常关键。Paul[7]通过皮肤张力计量化了皮肤的张力，并揭示了切割伤口（张力小于1.5牛顿）与皮肤（病灶）切除后伤口（张力大于1.5牛顿）在电镜下胶原与弹性蛋白之间的差异。为了最大程度消除或减小切口张力，降低复发的风险，临床上通常会使用皮下/筋膜拉伸复位缝合，Z改形和局部皮瓣转移等手术技术。对于大面积的病理性瘢痕亦可以埋置扩张器或者应用瘢痕皮再利用技术[8]。

此外，伤口皮肤上皮化的时间在瘢痕形成过程中也扮演着十分重要的角色，有研究表明，延迟超过10～14 d的伤口上皮化增加了增生性疤痕的风险，快速的一期缝合诱导快速上皮化是获得良好疤痕的必要条件。陈立彬等[9]提出采用鱼骨线减张缝合技术，可降低术后瘢痕变宽及增生的风险。可见，最大程度的减小伤口皮肤的张力，缩短伤口上皮化的时间，是预防和手术治疗病理性瘢痕疗效的关键。柴琳琳等[10]提出用深部埋置环形褥式减张缝合技术缝合切口，效果稳定可靠，操作简单，可显著减轻术后切口瘢痕。这就要求术中精细操作，绝对无菌、保护组织、充分止血、精细对位缝合。

3.1.2 放射治疗 由于近年来放射治疗的有效性和安全性较前有明显提高，放射治疗被广泛应用于瘢痕疙瘩的治疗，尤其是术后辅助治疗。放射线可通过降低成纤维细胞活性而抑制胶原的合成，并通过抑制新生血管以减少炎症因子的释放[11]。比较广泛采用的是在术后早期（术后24 h内）开始电子线放疗，总剂量为15～20Gy[12]。但是，不容忽视的是放射治疗具有致癌的风险，尤其是甲状腺和乳房在内的辐射脆弱区域，即使风险很低也应获得患者知情同意及告知注意事项。目前临床还缺乏相关的大样本研究，不能做到个体化、精细化放疗[13]。

3.1.3 硅酮 硅酮软膏及硅酮贴剂被认为是预防瘢痕形成、防治未成熟瘢痕的一线用药。研究证实硅胶片可以降低伤口部位的张力，保持伤口稳定。硅酮制剂可在瘢痕表面发挥封闭及水合作用，促进瘢痕成熟，抑制瘢痕增生。临床上通常建议在术后两周后开始使用，每天超过12 h，连续使用至少2个月。因此，硅酮制剂在预防瘢痕形成方面发挥重要作用。

3.1.4 压力治疗 压力疗法可用于未成熟的瘢痕的防治，特别是大面积烧伤的治疗，也被用于耳部瘢痕疙瘩的治疗。临床上压力大小的选择还没有统一的标准，仅凭临床经验而定。目前，推荐的压力范围为15～40 mmHg，至少连续作用6个月[14]。目前尚没有关于压力量的比较分析研究报道。

3.1.5 皮质类固醇 皮质类固醇可与局部糖皮质激素受体结合后诱导血管收缩,常注射用于病理性瘢痕的治疗，可迅速减少疤痕的体积，控制瘢痕增生。瘢痕内注射是皮质类固醇最常用的给药途径，临床上多采用单独注射曲安奈德或与其他疗法联合使用（如5-FU、维拉帕米、冷冻疗法联合注射或手术治疗等），可促进瘢痕疙瘩消退。瘢痕消失前，每个月需注射皮质类固醇1-2次。但是皮质类固醇瘢痕内注射可出现一定的副作用，如皮肤萎缩、毛细血管扩张等[5]，严重者可致痤疮、月经紊乱、Cushing综合征等。因此，临床上应在严格把握适应症和使用禁忌的前提下，合理使用皮质类固醇。

3.1.6 冷冻疗法 冷冻疗法联合瘢痕内注射曲安奈德，能使病理性瘢痕的疗效得到显著提高。其主要机制是血管损伤诱导的组织坏死。经过多次治疗，冷冻治疗的成功率可达32%～74%[15]，也是较常用的方法之一。

3.1.7 激光治疗 激光是治疗病理性瘢痕的非手术方法之一，可以使血管闭塞，限制炎性细胞因子释放，从而抑制增生，并可以减退瘢痕的颜色。波长585nm的脉冲染料激光（PDL）是临床上最常用激光种类,推荐的能量范围是6.0到7.5J/cm2（光斑直径为7 mm）或4.5到5.5J/cm2（光斑直径为10 mm），治疗可能需要进行2到6次。也可用波长1064nm的Nd:YAG激光治疗增生性瘢痕,推荐的能量为14J/cm2（光斑直径5 mm），每3～4周重复一次。

亦有学者报道应用5-FU注射联合CO2激光治疗病理性瘢痕[16]，超声药物导入联合CO2点阵激光治疗增生性瘢痕[17]达到良好的治疗效果。

等离子体（Plasma）是一种由自由电子和带电离子为主要成分的物质形态，可造成治疗区域非气化型剥脱，通过离子单极把氮气等激发成为等离子体，导致治疗区域内接触细胞失活，形成热损伤通道，以促进再上皮化，减少瘢痕再形成[18]。临床上常用于病理性瘢痕和妊娠纹等皮肤疾病的治疗。plasma不需要和皮肤色基相作用，也不产生组织气化，使表皮被完整保留，治疗后形成结痂。该疗法能明显缩短炎症性红斑的时间，减轻组织水肿的程度，减少感染、色沉等不良反应的发生。Plasma可单独或与其它方法联合应用。等离子体激光就是应用了激光特性与等离子技术相结合的一种新型发射激光的方法。刘鹤等[19]报道了plasma联合波长1064 nm Nd:YAG激光治疗增生性瘢痕的疗效，治疗组满意率达97.5%。

3.1.8 5-FU 5-FU常被用于肿瘤化疗，也可用于瘢痕疙瘩的治疗,其有效率可达45%～96%[20]。已有大量文献报道5-FU联合曲安奈德治疗病理性瘢痕安全、有效、复发率低[21]。使用浓度为50 mg/mL的5-FU进行瘢痕内注射,每周一次，疗程12周，大多数患者的瘢痕变小。

3.2 新兴疗法

3.2.1 间充质干细胞(MSCs)和脂肪移植 随着组织工程技术的进展，干细胞的应用越来越广泛。MSCs是一类多能干细胞。可进行全身或局部应用，广泛应用于医学美容领域。该疗法的主要机制有[22]：（1）减少肌成纤维细胞的分化，并抑制I、III型胶原的抗纤维化活性；（2）调节和降低促炎细胞的活性；（3）增加正常血管的生成，进而促进伤口的正常愈合。用于预防或减轻病理性瘢痕过度炎症反应，但使用方法和计量尚未统一[22]。

研究者将脂肪颗粒注射入瘢痕中后，通过超声检查发现脂肪移植术后皮下组织增厚，血管密度增加，瘢痕向正常皮肤改变[22]。另外有报道在瘢痕下方或瘢痕内进行了自体脂肪移植（提供脂肪组织衍生的MSCs），对严重病理性瘢痕有效[23]。同时对于治疗凹陷性瘢痕亦具有一定的效果。

3.2.2 A型肉毒毒素 近年来，A型肉毒毒素注射治疗病理性瘢痕的疗效得到了较多关注。有研究表明，A型肉毒素能够通过干扰瘢痕组织内成纤维细胞增殖，调节胶原的合成和降解，降低转化生长因子β的活性，减少皮肤表面张力来抑制瘢痕的形成[24]。Zhang等[25]发表的Meta分析也表明应用A型肉毒毒素治疗面颈部瘢痕有效且副作用较少。同时可减轻瘢痕增生部位疼痛、瘙痒等症状[26]。因此，尚需更大样本量的研究以评估该方法的疗效。

3.3 传统中医药治疗 由于西医治疗病理性瘢痕的方法存在较多副作用，疗效也不尽人意。因此，近年来，我国传统医学在病理性瘢痕防治方面的研究越来越多，临床疗效也得到了较多的肯定，中医药在病理性瘢痕的防治中以疗效好、副作用小的独特优势引起了广泛关注。

我国传统医学对病理性瘢痕的称谓很多，如“黄瓜痈”、“肉龟”、“锯痕症”、“蟹足肿”等等，认为病理性瘢痕为气血壅滞、经络痹阻、痰湿搏结，或三者相辅相成所致[27]。依据此病因病机，临床常用的用于治疗病理性瘢痕的中草药有以下几类：1）活血行气的药物如：丹参、桃仁、鸡血藤、红花、三棱、没药、当归、木香等；2）清热解毒的药物如：蒲公英、连翘、金银花、白花蛇舌草等；3）软坚散结的药物如：夏枯草、生牡蛎、贝母等；4）益气养血的药物如：黄芪、党参、当归、丹参等；5）祛风止痒的药物如：防风、蝉蜕、白蒺藜等。特别是丹参、川芎嗪、丁公藤对体外培养的正常皮肤、病理性瘢痕成纤维细胞具有明显抑制作用，并使成纤维细胞群体倍增时间延长[28]。

积雪草苷又称积雪草甙，淡黄色至淡棕黄色的粉末；无臭，味苦，稍具有引湿性。积雪苷片或膏是积雪草苷的提取物可以作为病理性瘢痕的预防及治疗的辅助用药，其机制是通过影响成纤维细胞DNA的合成，减少胶原合成，阻断或下调TGF-β1、TGF-β2活性或表达，抑制其对瘢痕形成的诱导作用[29]，进而下调结缔组织中生长因子（CTGF）的表达。临床常用方法是口服积雪苷片一次2-4片（12～24 mg），每日3次，一般治疗2-4周后开始起效，需连续治疗3个月。外用积雪苷软膏涂于瘢痕处，每日3～4次，联合口服药效果更佳。

此外，丹参注射液、消疤醑等中药在病理性瘢痕的治疗中也发挥较好的作用。很多中西医结合的疗法也在临床上不断开展，如手术或激光治疗联合中药外用等方法都取得了较好的疗效。

4 总结及展望

病理性瘢痕是伤口的异常愈合，由于其难治性，得到了越来越多的关注。包括手术治疗、激光治疗等的西医传统疗法和干细胞等新兴疗法为病理性瘢痕的防治提供了较好的选择，但是长久以来临床疗效却不尽人意，其中放射治疗、皮质类固醇激素等治疗方法由于其副作用，也极大的限制了其应用范围和疗效。中草药具有来源丰富、副作用小的特点，为病理性瘢痕的治疗提供了新的思路和方法。小样本临床观察类研究的结果也证明了一部分中草药的有效性，但是，由于样本量不足，RCT试验设计不严谨等问题，至今，中医药对病理性瘢痕的防治方面的疗效仍然缺乏有力的证据。中西医结合治疗方法的疗效也得到了部分验证，但是目前病理性瘢痕的中西医结合治疗在临床的应用和开展并不十分广泛。希望未来会有更多的医生和研究者关注中西医结合疗法在病理性瘢痕治疗中的疗效，充分发挥我国传统医学优势，结合西医的治疗手段，综合运用多种方法进行个体化治疗。设计严谨的临床试验，构建队列，进行远期随访，为病理性瘢痕的防治提供强有力的数据资料，以确定更统一有效的预防和治疗策略。