加味五苓散联合琥珀酸索利那新治疗血瘀水停型糖尿病神经源性膀胱的临床观察

陈 杭， 张育军， 段玉红， 张会波， 雒向宁

神经源性膀胱（neurogenic bladder, NB）是指机体对神经的控制失调时，膀胱和（或）尿道的正常功能相应发生病变，从而导致包括对尿液的有效储存或排出在内的下尿路症状及其他并发症的疾病总称[1]，其诊断前提往往需要先肯定神经病变。目前认为NB的发病原因较多，大致可以将其归纳如下：1）神经系统影响，如颅内肿瘤、脑瘫、脊髓等致使中枢神经受损，或包括糖尿病及酗酒和药物滥用在内的周围神经障碍；2）某些感染性疾病，如获得性免疫缺陷综合征、带状疱疹、梅毒等；3）医源性因素，如脊柱或根治性盆腔手术；4）一些可能导致神经—肌肉间功能障碍相关疾病，如重症肌无力、甲亢等[2]。而糖尿病作为外周神经系统因素之一，其泌尿系统并发症——糖尿病膀胱（DCP），发病率明显偏高，占其总人数的25%～85%[3]，具体表现可见排尿期尿频、尿急，排尿不利甚或排尿不能；储尿期尿潴留而致下腹憋涨疼痛不适，从而引起张力性尿失禁、尿路感染、肾功能受损等，严重者影响患者生活质量，危及生命健康。DCP的具体发病机制尚无定论，目前主流的观点是糖尿病外周神经病变时影响膀胱，以及膀胱逼尿肌功能受损，肌源性异常等因素有关[4]。本研究从加味五苓散联合琥珀酸索利那新的角度出发，目的在于探究其对血瘀水停型糖尿病性神经源性膀胱的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 资料及方法

1.1 研究对象及分组 选取2019年09月—2020年9月我院泌尿外科门诊及住院部诊治的80例血瘀水停型DNB患者，男女性别不做差异统计，年龄范围在20～70周岁，将其按随机数字法划分为对照组和治疗组两组，每组均选取40例病例，两组患者均将血糖严格调控至正常范围。对照组给予琥珀酸索利那新片 5 mg 口服 1次/d，治疗组在此用药方案上加用加味五苓散汤剂，设定4周为一个用药疗程，连续用药2个疗程后观察其中医证候积分、膀胱残余尿量、尿流动力学相关指标和血糖的变化情况，以评定其疗效。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 临床表现为“三多一少”等消渴典型症状，饮水增多、食物摄入增多、尿液排泄增多以及体重减轻及伴见小便不利，甚或点滴而出等症即可诊断。血瘀水停型辨证参照《糖尿病神经源性膀胱中医诊疗标准》[5]中同型病例，具体可见小便排尿困难，排尿不畅，点滴而出，甚则点滴不出等,下腹部憋涨疼痛不适，舌象紫暗,脉见细涩。

1.2.2 西医诊断标准 糖尿病的诊断标准参考《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]公布的诊断标准，即典型的糖尿病临床表现，饮水增多、食物摄入增多、尿液排泄增多以及体重减轻；加上随机血糖≥11.1 mmol/L；或加上空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；或加上葡萄糖负荷后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L。符合以上1项则可诊断。

DNB的诊断标准参考《神经源性膀胱》[7]，患者为糖尿病受累人群；且临床表现为排尿困难甚或排尿不能，而致急慢性尿潴留，小腹胀满或胀痛，小便不甚赤涩,但淋沥不断，排尿不尽或张力性尿失禁，查体可见膀胱充盈隆起有包块,叩诊音为浊音；行膀胱残余尿量可见其明显增加。尿动检查示最大尿流量(UF)降低；膀胱容量增大;膀胱收缩力疾病早期可见其呈反射性亢进,晚期则见收缩力减弱，甚至无反射、残余尿量增加。膀胱压力容积(CMG)测定时，多数患者膀胱内持续低压力。

1.3 纳入标准 1） 符合以上中医及西医诊断标准，且测定膀胱残余尿量＞100 mL；2）中医证型辨证为血瘀水停证；3）在观察期内血糖值平稳，空腹血糖在4.4～7.8 mmol/L之间，餐后2小时血糖在 6.1～10.0 mmol/L；4）观察病例1月前没有服用控制自主神经及影响膀胱功能的药物；5）年龄在20～70周岁。

1.4 排除标准 1）不符合上述中医或中医证型标准及西医诊断标准；2）近1月血糖控制欠佳，近期发生过糖尿病急症或严重并发症的患者；3）除神经源性膀胱外，还合并有前列腺增生、泌尿系结石等其他导致排尿异常的泌尿生殖系统或其他系统的疾病；4）合并有严重内科基础疾病患者、各类精神病患者、孕产期妇女；5）拒绝中药治疗或对中药过敏的患者；6）自身依存性差，无法配合完成观察的搜集及治疗过程的患者；7）其他不符合伦理审查原则的患者。

1.5 剔除及脱落标准 1）误入受试组者；2）纳入分组后未遵医嘱进行治疗的患者；3）在观察受试期间因各种原因健康受影响的患者；4）中途失访者；5）主动要求退出临床试验者；6）治疗期间内血糖值超出上述纳入标准的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 1）两组病例的患者在治疗前均先对血糖进行严格控制，方法包括对糖尿病病人的教育、积极运动治疗、医学营养治疗、密切对血糖进行监测、服用降糖药物或注射胰岛素控制血糖等；2）对相关高危因子，如血压、血脂等进行积极控制；3）膀胱定时排尿和提示性排尿。

对照组的用药：在积极治疗糖尿病，控制血糖的方案上，给予琥珀酸索利那新片，（商品名卫喜康）（生产厂家：Astellas Pharma Europe B.V，中文名：安斯泰来，生产批号：注册证号H20140210，规格：5 mg） 5 mg 口服 1次/d。连续服药2个周期，单个周期时长为4周。

治疗组的用药：在基础治疗的方案上，给予相同规格同一厂家的琥珀酸索利那新片及加味五苓散口服。加味五苓散方药组成如下：桂枝、赤芍药、桃仁各10 g，白术、猪苓、泽泻、茯苓、牛膝、牡丹皮、益母草各15g。所有药物均由陕西中医药大学附属医院煎药房煎药机煎煮，每剂400 mL，每日1剂，分早晚温服。

1.7 观察指标 1）观察两组患者治疗前后的中医症状变化，并采用中医证候积分评价，参考 《中药新药临床研究指导原则》[8]，将主症以0、2、4、6计数，分别代表无、轻、中、重四个级别，次症计数为0、1、2、3；对其主症程度严重进行评分，分数与严重程度成正比例相关。2）糖尿病相关指标。在治疗前后分别测定1次FPG、2hPG、GHbA1，对比前后变化。3）尿流动力学指标。包括最大尿流率、逼尿肌漏尿点压（DLPP）、膀胱最大容积、日平均排尿次数。4）其他相关指标：膀胱残余尿量。

1.8 疗效评定标准 选取疗效指数为疗效评定指标。参考《中新药临床研究指导原则》[8]，规定疗效指数为治疗前后的积分差与治疗前的比值，取百分制，即疗效指数=（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分×100%。若主要症状及体征基本消失，疗效指数为90%以上，则为痊愈；若主要症状及体征明显减轻，但未到痊愈标准，疗效指数为70%以上，则为显效；若主要症状及体征有所减，但程度较小，未及显效标准，疗效指数为30%以上，则为有效；若主要症状及体征改善不明显，治疗前后症状变化不明显，疗效指数为30%以下，则为无效。总疗效指数= （痊愈+显效+有效）÷80×100%。

1.9 统计方法 采用SPSS 19.0统计学软件对搜集到的数据进行整理分析，计量资料以平均数 ±标准差（） 表示，组间比较采2用 t检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ 检验，等级资料组间比较采用秩和检验。P＜0. 05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效对比 表1显示，共完成40例对照病例和40例治疗病例，治疗组的有效率（77.5%）高于对照组（55.0%）（χ2=7.510，P=0.023，P＜0.05），差异有统计学意义。

表1 总疗效比较

2.2 中医证候积分比较 表2表明，两组患者在治疗前不具有统计学意义（t=0.637，P=0.526，P＞0.05）；治疗后差异具有统计学意义（t=5.267，P＜0.01）；治疗前后，对照组（t=5.348），治疗组（t=8.195），二者的P值均小于0.001，且治疗组的积分低于对照组，差异具有统计学意义。

表2 中医证候积分比较

2.3 膀胱残余尿量比较 表3说明，两组的残余尿量在治疗前不具有统计学意义（t=1.695，P=0.094，P＞0.05）；治疗后差异具有统计学意义（t=8.717，P＜0.01）。治疗前后，对照组t=9.331，治疗组t=13.516，二者的P值均小于0.001，且治疗组膀胱残余尿量低于对照组，差异具有统计学意义。

表3 膀胱残余尿量对比

2.4 尿流动力学比较 表4表明，两组患者的尿流动力学指标，在治疗前不具有统计学意义（P＞0.05）；治疗后存在差异，具有统计学意义（P＜0.01）；治疗前后，两组的尿流动力学指标具有统计学意义（P＜0.01），且治疗组各项指标改善优于对照组。

表4 尿流动力学指标比较

2.5 血糖情况比较 表5表明，两组患者治疗前后的FPG、2hPG、GHbA1无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 血糖情况对比

3. 讨论

糖尿病性神经源性膀胱作为糖尿病疾病的重要并发症，近年来其发病率逐年增高[9]，通常在糖尿病病史10年以上时发生。糖尿病自主神经病变时，若影响到骶骨神经时会出现膀胱功能受损[10]，出现下尿路症状（LUTS），具体包括1）储尿期症状，尿频、尿急、夜尿、尿失禁、遗尿等；2）排尿期症状，排尿困难、排尿后不尽感、尿潴留、尿痛等；3）排尿后症状，尿后滴沥等[11]。

针对于DNB的治疗，目前尚无特效针对性药物，主要方式为治疗原发疾病，控制血糖；降低危险因素，减脂，降压等基础上，以预防感染，保护肾功能，减少残余尿量，改善生活质量[12]。除此之外，还有手法辅助排尿、康复锻炼、导尿及手术治疗[13]等，但治疗过程或过于复杂或不良反应较明显。

祖国医学中，没有专门对DNB的记载，但根据其临床表现，可以将其归纳为“癃闭”“淋证”等范畴[14]，且本病常合并糖尿病，故与“消渴”关系密切。正常人体小便的形成与排泄，是以肾、膀胱的气化开合功能为中心, 涉及肺气的肃降、通调、制约功能，脾的运化、转输、升清、统摄的功能，三焦的输送、协调功能[15]。若由情志失调、饮食不节或劳伤体虚等影响而致湿浊、瘀血、热毒为患，则肾与膀胱气化失司，小便或为淋，或为癃。正如《四圣心源》的观点：膀胱为人体的州都之官，故为寒水之府，三焦之相火随足太阳膀胱经而下行，络属膀胱而约束下焦，温水藏，若少阳火旺，发为癃闭之证，若少阳火衰，则发为遗溺之证。

消渴者，本在肾之阴虚，又以燥热为之标，病变脏腑涉及肺、胃、肾，尤以肾为关键。消渴日久，肾之阴阳亏虚，则温煦及滋润作用减退，使寒水不得化，膀胱无以滋养[16]，从而出现小便困难或小便失禁等症。恰如《圣济总录》 中认为：肾主持调节机体的水液代谢，消渴病时长日久，耗损肾气，致使肾气衰竭不足，气化功能失常，而一身之水液开阖不利。

祖国医学认为人体的精血精液均是由气所化生，所以气为生之本。气形旺盛则可推动血液运行。DNB日久，体虚气弱，一则气虚无力推动血行，致使血行迟滞，久停成瘀；二则久病及肾，肾之阳气无力气化，水湿不能被机体重新吸收，则聚而内停，三则由于肾司水饮之职失调，再兼脾和三焦等脏失司，无用之水无处排泄[17]，血瘀水停之DNB乃生。

索利那新作为一种新型高选择性M受体阻断剂，更易和M3受体结合，在应用于NB时具有良好的疗效[18-19]。但其短板同样突出，有Meta分析[20]肯定了索利那新的治疗优势，认为其对OAB和NB的作用明显，但副作用如口干、便秘等症状尚无法避免。且随着用量的增加，副作用发生概率也随之增加[21]，部分患者由于严重的副作用甚至被迫停药。

五苓散是张机经典代表方剂，在《伤寒杂病论》中，仲景本来用此治疗太阳蓄水证，同时，还有另外8条条文涉及了五苓散，扩大了其主治范围，围绕《伤寒杂病论》，可以总结出五苓散具有通阳化气、利水化湿、双解表里之功[22]。本次所用方剂，由五苓散加味所得，在保留原方方药的基础上，酌加赤芍、桃仁、丹皮、益母草、牛膝等活血化瘀之品。泽泻归下焦之肾与膀胱经，性甘淡，以其为方中之君而利水渗湿；臣以猪苓、茯苓，因其淡渗之性，以助白术利水渗湿之功，又以赤芍、桃仁、丹皮、益母草、牛膝活血化瘀，使瘀去水行；佐以白术，取其健脾之用，脾得健运，则水湿得行，又因水湿性属阴邪，得阳始化，得温则行，故借桂枝辛温之性，温脾之阳气而助运化水湿，又补肾之阳气而温煦寒邪，使膀胱得以气化。诸药合用，甘淡利湿为主，兼以活血化瘀、温阳化气，正好切合血瘀水停型DNB病机。而经过现代医学研究，五苓散具有双向调节作用，广泛的应用于身体局部积水、泌尿系统疾患、神经系统疾患、消化及内分泌系统疾患等多个方面[23]。同时，有动物实验表明加味五苓散对于逼尿肌的病理改变作用具有改善延缓作用，可治疗预防DNB[24]。 因此，在治疗血瘀水停型DNB的过程中，除常规西医治疗外，再加用加味五苓散，能进一步提高临床疗效，改善患者症状。且由于本方中所用泽泻、茯苓、猪苓等利水之品，药性属阴偏凉，对索利那新的副作用有一定缓解作用。

通过本次病例搜集观察，我们将加味五苓散与琥珀酸索利那新合用与单用琥珀酸索利那新进行比较发现，二者均对DNB具有一定效果，但从总体疗效指数对比，二者联合应用的作用要优于单用索利那新。比较中医证候积分变化，可以看出以加味五苓散联合琥珀酸索利那新使用，对血瘀水停型DNB具有良好的症状改善作用。且不论从膀胱残余尿量或者尿流动力学等相关指标对比，都显示二者联合使用的效果更佳。对比治疗前和治疗后的血糖情况，发现前后并无统计学意义，表明不论是单用索利那新还是以加味五苓散联合索利那新使用，都对糖尿病患者的血糖无明显影响。

综上所述，以加味五苓散联合索利那新治疗血瘀水停型DNB有丰富的理论依据及观察病例。通过本次临床观察及分析，证明加味五苓散联合索利那新对血瘀水停型DNB有良好的疗效，值得临床推广。