升阳除湿汤加减对慢性肠炎疗效及可能机制研究

2021-06-24刘毅胡娇娇潘杰张善超张卓

世界中医药 2021年3期

刘毅胡娇娇潘杰张善超张卓

摘要目的：探讨升阳除湿汤加减对慢性肠炎疗效及可能机制。方法：选取2016年7月至2018年12月湖北医药学院附属随州医院收治的慢性肠炎患者136例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组68例，对照组给予美沙拉嗪治疗，观察组采用美沙拉嗪+升阳除湿汤治疗。观察2组治疗前、治疗后氧化应激因子和肠道黏膜屏障、炎性反应因子、免疫功能、中医症状积分变化并比较，8周治疗后比较疗效。结果：观察组患者在提升SOD、IL-10、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，及下调MAD、DAO、D-乳酸、IL-6、IL-17、TNF-α、IgA、IgM、IgG、CD8+水平方面较对照组患者更具优势（P<0.05），且在改善患者腹痛腹胀、腹泻、里急后重、神疲乏力、恶心呕吐、食欲不振症状严重程度优势明显（P<0.05），观察组治愈率39/71%、总有效率91.18%，显著高于对照组治愈率22.06%、总有效率79.41%（P<0.05）。结论：升阳除湿汤加减能抑制慢性肠炎氧化应激和保护肠道黏膜屏障，抑制炎性反应，促进机体免疫功能恢复，从而改善肠炎临床症状，提高疗效。

关键词升阳除湿汤;慢性肠炎;氧化应激;肠道黏膜屏障;炎性反应因子;T淋巴细胞亚群;免疫球蛋白;臨床症状

Study on the Therapeutic Effect and Possible Mechanisms of Shengyang Chushi Decoction on Chronic Enteritis

LIU Yi，HU Jiaojiao，PAN Jie，ZHANG Shanchao，ZHANG Zhuo

（Department of Traditional Chinese Medicine，Suizhou Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Suzhou 441300，China）

Abstract Objective：To explore the possible mechanism of Shengyang Chushi Decoction on chronic enteritis.Methods：A total of 136 patients admitted to Suizhou Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine with chronic enteritis were selected as the research objects and were divided into a control group （n=68） and an observation group （68 cases）.The control group was treated with mesalazine，and the observation group was treated with mesalazine+Shengyang Chushi Decoction.The changes of oxidative stress factor，intestinal mucosal barrier，inflammatory factor，immune function and TCM symptom score before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.The efficacy was compared after the completion of 8 weeks of treatment.Results：The observation group had more advantages than mesalazine group in improving SOD，IL-10，CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，and down regulating MAD，DAO，D-lactic acid，IL-6，IL-17，TNF-α，IgA，IgM，IgG，CD8+levels （P<0.05），and had obvious advantage in abdominal pain，abdominal distension，diarrhea，tenesmus，fatigue，nausea and vomiting，anorexia.The cure rate of Shengyang Chushi group was 39/71%，and the total effective rate was 91.18%，which was significantly higher than that of the control group （22.06% and 79.41%，P<0.05）.Conclusion：Modified Shengyang Chushi Decoction can inhibit the oxidative stress of chronic enteritis，protect intestinal mucosal barrier，inhibit inflammatory reaction，promote the recovery of immune function，so as to improve the clinical symptoms of enteritis and improve the curative effect.

Keywords Shengyang Chushi Decoction; Chronic enteritis; Oxidative stress; Intestinal mucosal barrier; Inflammatory factor; T Lymphocyte subgroup; Immunoglobulin; Clinical symptoms

中图分类号：R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.019

慢性肠炎主要有炎症性肠炎、放射性肠炎、慢性细菌性肠炎等，可由急性肠炎、急性菌痢迁延或反复发作而成，其病程均>2个月以上[1]。该疾病具有反复性、长期性，易造成营养不良、精神不振、四肢乏力、腹泻、便秘、贫血等，急性发作者会伴有发热、脱水、酸中毒、休克等表现，严重影响生命质量，危及生命。西医认为，细菌或病毒、寄生虫、长期心理应激、疲乏、营养不良、变态反应等均可诱发慢性肠炎。西医在治疗上以止泻、解痉、抗生素等治疗。而从中医角度看，该疾病属于“痢疾”“泄泻”范畴，病机不外乎感受外邪、饮食所伤、情志失调、病后体虚、禀赋不足等，为“本虚标实”证，其根本为“脾虚”，因脾胃为后天之本、气血生化之源，若饮食失常，寒温不适，则脾胃乃伤，脾胃虚弱，运化失职，气血生化乏源，脏腑经络不能温养，则肢体劳倦，面色萎黄，纳少便溏;清阳不升、气虚下陷则肛门坠胀、久泻久痢[2];脾为湿邪，运化受阻，蕴结体内，水湿下渗，从大肠而出，则大便溏稀带黏液，又水湿输布失常，肠道干涩，亦会出现便秘之症，故表现为慢性腹泻、黏液便，时有便秘。故其总病机为脾气受损、脾阳虚陷为本，湿邪下注、气滞为标，为虚实夹杂证，治疗上宜健脾升阳、除湿止泻为主[3]。本次研究采用升阳除湿汤加减治疗慢性肠炎取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年7月至2018年12月在湖北医药学院附属随州医院治疗的慢性肠炎患者136例为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组68例。对照组中男40例，女28例，平均年龄（57.86±4.72）岁，平均病程（2.15±0.47）年;中医症状积分为（9.12±1.25）分;既往治疗史：有28例、无40例。观察组中男38例，女30例，平均年龄（57.84±4.71）岁，平均病程（2.14±0.46）年;中医症状积分为（9.13±1.23）分;既往治疗史：有30例、无38例。2组患者性别、年龄、病程、中医证候积分、既往治疗史比较差异无统计学意义（P>0.05），具可比性。本方案经医院伦理委员会审核批准实施（伦理审批号：2016第11号）。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《西医内科学》[4]进行。有明确病史和典型慢性肠炎症状，大便镜检有红细胞和白细胞，排除细菌性痢疾等其他疾病，电子肠镜发现肠黏膜有不同程度充血水肿，或有溃疡灶，或有出血和黏膜糜烂。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[5]进行，辨证为泄泻，证型为脾阳虚衰证。主证为腹痛腹胀，腹泻，肛门坠痛、大便溏稀不成形，甚至水样便，夹黏液;次证为便中带血，里急后重，食少纳呆，舌质淡胖或有齿痕，舌苔白腻，脉滑或弱。

1.3 纳入标准 1）年龄20～70岁，性别不限;2）符合以上中医、西医诊断标准，经内镜检查明确;3）资料完整，有良好依从性，能积极配合治疗，签署知情同意书;4）受试前4周未接受任何药物治疗;5）随访方便，居住地固定。

1.4 排除标准 1）确诊或疑似克罗恩病、细菌性痢疾、肠结核患者;2）存在器质性肠道病变者，如肠梗阻、直肠癌等;3）合并心血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病者;4）精神异常不能沟通，或特殊人群者。

1.5 脱落与剔除标准 1）受试者依从性差，未按规定服药，无法判断疗效，或资料不全影响疗效;2）发生严重不良事件或并发症，自动退出者。

1.6 治疗方案 2组患者均一般治疗，如治疗期间饮食规律，不暴饮暴食，避免辛辣、油腻，油炸和生冷食物，戒烟酒，注意腹部保暖，尽量去除焦躁情绪，保持心情舒畅。对照组采用美沙拉嗪肠溶片（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148）0.5 g，3次/d，口服，连续8周。观察组在以上基础上加用升阳除湿汤。本研究方案所用药物均来自本院中药房，药物组成有薏苡仁30 g，苍术、白术、山药各20 g，泽泻、防风各15 g，升麻、秦艽、白芍、当归、神曲g、木香g、炙甘草各10 g。加减用药，如大便黏液加葛根、仙鹤草各10 g;腹泻明显加白头翁、柯子、乌梅各10 g;腹胀难消加山楂、神曲各10 g;虚热灼津加沙参、石斛各10 g;失眠多梦加夜交藤、酸枣仁各10 g;头身困重加白扁豆10 g;大便干结加火麻仁、郁李仁各10 g;腹痛加香附、延胡索各10 g;情志不畅加柴胡、合欢皮各10 g。以上药物先用冷水浸泡30 min，水煎煮，武火煎开后小火煎煮15 min，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1剂，连续服用8周。

1.7 观察指标 1）观察2组治疗前、治疗完成后氧化应激和肠道黏膜屏障指标变化并比较。空腹抽取静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清丙二醇（MAD）、超氧化物歧化酶（SOD）、二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸，试剂均由武汉奥奇科技有限公司提供。2）观察2组治疗前、治疗完成后炎性反应因子变化并比较。空腹抽取静脉血采用酶联免疫吸附法检测IL-6、TNF-α、IL-6、IL-17，試剂均由北京邦定有限公司提供[6]。3）观察2组治疗前、治疗完成后T淋巴细胞亚群和免疫球蛋白指标变化并比较，空腹抽取静脉血，采用流式细胞检测仪（迈瑞BriCyte E6流式细胞分析仪，型号：BriCyte，E6）检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用免疫透射比浊法检测IgA、IgM、IgG[7]。4）观察2组治疗前、治疗完成后临床症状积分变化并比较，指标包括腹痛腹胀、腹泻、里急后重、神疲乏力、恶心呕吐、食欲不振，按症状无、轻度、中度、重度分别计为0分、2分、4分、6分[8]。5）观察2组疗效情况。治愈为腹痛、腹泻临床症状完全消失，大便正常;显效为腹痛、腹泻临床症状显著改善，大便检查显示红细胞、白细胞>3/HP;有效为腹痛、腹泻临床症状有所改善，大便检查显示红细胞、白细胞>5/HP;无效为未达到上述标准者[9]。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，其中计数资料以（%）表示，采用χ2检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者氧化应激和肠道黏膜屏障指标比较2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗完成后SOD较治疗前均显著升高，MAD、DAO、D-乳酸较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表1，图1。

2.2 2组患者炎性反应指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗完成后IL-10较治疗前均显著升高，TNF-α、IL-6、IL-17较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者免疫功能指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗完成后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均显著升高，IgA、IgM、IgG、CD8+较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表3，图2。

2.4 2组患者症状积分比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗完成后腹痛腹胀、腹泻、里急后重、神疲乏力、恶心呕吐、食欲不振较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者疗效比较观察组治愈率39/71%、总有效率91.18%，显著高于对照组治愈率22.06%、总有效率79.41%（P<0.05）。见表5。

3 讨论

西医认为慢性肠炎和遗传、感染、自身免疫、精神心理等因素有关，在治疗上以美沙拉嗪、柳氮磺砒啶等药物为主，美沙拉嗪能通过减轻前列腺素E2合成，减少白三烯等炎性反应释放，进而对肠黏膜炎性反应部位起到抗炎作用。但长期应用会出现过敏反应、胃肠道反应、心血管反应等[10]。而中医药在改善疗效、降低不良反应上优势显著。中医认为饮食劳倦、久病体虚等致使脾胃亏虚、运化失常，内生水液停聚，化为湿浊，湿邪积聚体内，和水谷夹杂而下而成泄泻，久泻则损伤脾胃，致使脾胃虚损，脾阳亏虚，日久则损伤肾阳，故在治疗上宜健脾升阳、除湿止泻。

在升阳除湿汤中，以苍术为君，苍术味辛，归脾胃经，能燥湿健脾、祛风散寒，为湿邪困脾之要药，该药物可“治脾湿下注”，“能健胃安脾，诸湿肿非此不能除”。以白术、山药、薏苡仁、防风、泽泻为臣药。防风性温，其气上浮，具有升发清阳功效，余药能健脾利湿、利小便而渗湿止泻[11]。白术益气健脾、燥湿利水，是健脾补气第一要药，记载称该药物可“除湿益燥、和中益气、温中、除胃热、强脾胃”;山药性平，归脾胃经，具有补脾养胃、生津益肺、补肾涩精;薏苡仁归脾胃经，具有健脾渗湿、除痹止泻、清热排脓功效;防风味辛甘，归膀胱、肝经，具有祛风解表、胜湿止泻、止痛;泽泻利水渗湿泄热[12]。以升麻、白芍、当归、木香、神曲、秦艽为佐药。升麻归脾胃大肠经，具有清热解毒、升举阳气功效，其能“久泄下痢后重”;秦艽祛风湿、清湿热、止痹痛，该药物可“治口噤、肠风泻血”[13];白芍养血敛阴、柔肝止痛，可安脾经、治腹痛、收胃气、和血、止泻痢;当归补血调经、活血止痛、润肠通便;神曲归脾胃经，能健脾和胃、消食调中;木香归脾胃大肠经，能行气止痛、健脾消食[14]。甘草为使药，能补脾益气、清热解毒、缓急止痛、调和诸药，主治腹中冷痛、除腹胀满。全方共奏健脾升阳、除湿止泻功效。

从现代药理学看，升阳除湿汤具有以下药理作用[15-16]：1）抗炎、抗溃疡、抗过敏作用，方中秦艽、升麻、当归等也能降低血糖通透性，抑制炎性递质释放合成，减少炎性细胞生成，改善血液流变学，能促进肠道黏膜物质代谢，减轻黏膜水肿糜烂，减轻黏液便和肛门坠胀。2）抗菌作用，苍术、白术、泽泻、木香等药物有较好抗菌作用，能杀灭和抑制多种致病菌生长，预防感染。3）松解肠道平滑肌，白芍、白术、甘草能拮抗乙酰胆碱而松弛肠道平滑肌，降低肠壁紧张，抑制肠痉挛，有止痛、止泻功效。4）解热镇痛，薏苡仁、甘草、防风能抑制炎性物质释放，改善炎性反应引起腹痛、腹泻和肛门坠胀感。5）清除氧自由基，抗氧化、抗应激，减少炎性反应程度。6）增强机体免疫功能，白术、山药、当归有免疫调节作用，能促进免疫修复，激活补体和巨噬细胞功能。7）促进消化功能，山药、神曲能促进食欲，加强患者机体营养，提高机体免疫功能。

SOD是体内重要抗氧化酶，是清除氧自由基活性酶。MAD是氧化应激脂质过氧化代谢产物，是反映氧化应激程度重要指标[17]。慢性肠炎时大量氧自由基蓄积体内，造成肠道黏膜上皮细胞脂质过氧化损伤，激活炎性反应信号通路，导致炎性反应。DAO和D-乳酸是评价肠道黏膜机械屏障和化学屏障重要指标，肠道损伤则肠道黏膜通透性增加，肠道膜绒细胞DAO和D-乳酸含量升高[18]。结果显示，SOD显著升高，余指标显著下降，这说明升阳除湿汤能改善氧化应激反应。

正常情况下，机体免疫处于动态平衡中，其中CD4+/CD8+是反映T细胞免疫功能正常的主要依据，其正常值為1.4-2.0，过高或过低均存在免疫功能缺陷[19]。因慢性肠炎患者肠黏膜浆细胞分泌产生免疫球蛋白抗体异常，促使固有膜中IgA、IgM、IgG浆细胞异常增加，机体免疫功能破坏[20]。结果显示，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著升高，IgA、IgM、IgG、CD8+显著下降，这说明升阳除湿汤能提高免疫功能。

在机体免疫功能中，抗炎因子和促炎因子水平失调是导致慢性肠炎病情进展重要因素。TNF-α、IL-6、IL-17是促炎细胞，具有激活单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎性递质释放，诱导肠道黏膜受损。IL-10是抗炎因子，可抑制巨噬细胞、单核细胞生成，有效抑制肠炎炎性反应因子聚集，多方面保护肠道黏膜[21]。结果显示，TNF-α、IL-6、IL-17显著下降，IL-10显著升高，说明升阳除湿汤能缓解肠道炎性反应，促进黏膜修复和愈合，提高疗效。

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