通关藤制剂对中晚期肿瘤化疗患者免疫功能影响的Meta分析

2021-06-24李潇南梦蝶许晶范秋月侯丽陈信义

世界中医药 2021年3期

李潇南梦蝶许晶范秋月侯丽陈信义

摘要目的：系統评价通关藤制剂对中晚期肿瘤化疗患者免疫功能影响，为临床用药提供循证医学依据。方法：计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊（VIP）、万方数字化期刊（Wanfang Data）、中国生物医学文献（CBM）等数据库，检索时限为各库建库时间至2020年10月，搜索通关藤制剂联合化疗治疗中晚期恶性肿瘤的临床随机对照试验，对纳入研究质量评价后，采用Revman5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入11个RCT，总样本数为828例，观察组使用通关藤制剂联合化疗414例，对照组单用化疗414例。分析结果显示，与单纯化疗比较，与单纯化疗比较，通关藤制剂联合化疗可提高进中晚期肿瘤化疗患者CD3+水平[MD=10.77，95%CI（8.67，12.86），P<0.000 01]、CD4+水平[MD=6.94，95%CI（4.42，9.45），P<0.000 01]、CD4+/CD8+水平[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17），P<0.000 01]增强机体NK细胞活性[MD=2.38，95%CI（0.83，3.86），P=0.002]。对CD8+水平无影响[MD=1.01，95%CI（-0.36，2.37），P=0.15]，CD4+/CD8+亚组分析：不同瘤种亚组[MD=0.28，95%CI（0.24，0.32，P<0.000 01]，肺癌组与消化道肿瘤组之间差异有统计学意义，不同用药途径亚组[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.13]、各组差异无统计学意义，不同化疗方案组[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.4]，各组差异无统计学意义，CD4+/CD8+水平与不同肿瘤有相关性，与用药途径及化疗方案无相关性。结论：通关藤制剂能提升中晚期肿瘤化疗患者免疫功能，与不同瘤种有相关性、与给药方式、化疗方案无相关性，但仍需要进一步大样本的随机对照试验证实。

关键词通关藤;化学治疗;中晚期恶性肿瘤;免疫功能;CD3+;CD4+;CD4+/CD8+;Meta分析

Meta-analysis of Effect of Marsdenia Tenacissima Extract （MTE） on Immune Function in Patients with Intermediated and Advanced Cancer Treated By Chemotherapy

LI Xiao，NAN Mengdie，XU Jing，FAN Qiuyue，HOU Li，CHEN Xinyi

（Dongzhimen Hospital，Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To systematically assess the effect of Marsdenia tenacissima extract （MTE） on the immune function in patients with intermediated and advanced cancer treated by chemotherapy，and to provide evidence for clinical practice.Methods：Database of PubMed，EMBase，Cochrane Library，CNKI，VIP，Wanfang Data，CBM and other databases was retrieved.The search time limit was from the establishment of each database to October 2020.The clinical randomized controlled trial of MTE preparation combined with chemotherapy in the treatment of advanced malignant tumors was searched.After the quality of the included studies was evaluated，the Revman5.3 software was used for Meta analysis.Results：A total of 11 RCTs were included，and the total number of samples was 828.The experimental group used MTE preparation combined with chemotherapy for 414 cases，and the control group used chemotherapy alone for 414 cases.The analysis results showed that compared with chemotherapy alone，the combination of MTE and chemotherapy could increase the CD3+ level of patients with intermediated and advanced cancer [MD=10.77，95%CI （8.67，12.86），P<0.000 01]，CD4+ level [MD=6.94，95%CI （4.42，9.45），P<0.000 01]，CD4+/CD8+ level [MD=1.02，95%CI （0.88，1.17），P<0.000 01] and enhance the activity of NK cells [MD=2.38，95% CI （0.83，3.86），P=0.002]，whereas the combination showed no effect on CD8+ level [MD=1.01，95% CI （-0.36，2.37），P=0.15].Subgroup analysis result indicated that in terms of different categories of cancer，the CD4+/CD8+ level varied [MD=0.28，95% CI （0.24，0.32，P<0.000 01] and there was a statistical difference between lung cancer subgroup and the gastrointestinal cancer subgroup.There was no statistical difference of CD4+/CD8+ level among the subgroups of different administrations [MD=1.02，95% CI （0.88，1.17，P=0.13].There was no statistical difference of CD4+/CD8+ level among subgroups of different chemotherapeutics [MD=1.02，95%CI （0.88，1.17），P=0.4].The CD4+/CD8+ levels were correlated with different categories of cancer，but had no correlation with the administration types and chemotherapeutics.Conclusion：MTEs are likely to improve the immune function of patients with intermediated and advanced cancer treated by chemotherapy.There is correlation with categories of cancer，but no correlation with the administration methods and chemotherapeutics.However，the evidence needs further larger sample randomized controlled trials to confirm.

Keywords Marsdenia tenacissima extract; Chemotherapy; Advanced malignant tumors; Immune function; CD3+;CD4+;CD4+/CD8+; Meta-analysis

中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.006

化疗作为治疗中晚恶性肿瘤的主要治疗手段，有助于缩小肿瘤体积，使患者临床获益，但可导致免疫功能下降，增加患者感染风险，降低生命质量，影响化疗疗效[1]。研究发现，联合中药治疗，在一定程度上能够减轻化疗的不良反应，调整机体免疫功能，减少肿瘤复发、转移，从而延长生存期。通关藤类制剂（包括消癌平注射液、消癌平片、消癌平口服液等）为中药通关藤提取物，临床应用广泛，与化疗联合应用可起到提高有效率，减轻化疗不良反应的协同作用[2-3]。近年来，基础实验发现通关藤苷H可以抑制Lewis肺癌细胞生长和转移同时调节免疫细胞因子IL-2、IL-10的表达水平，提高荷瘤小鼠的免疫功能[4]，多项临床随机对照试验（RCT）开展了通关藤制剂对中晚期恶性肿瘤化疗患者免疫功能影响的研究，但尚未进行系统评价，并且赵楚洋等[5]报道了通关藤联合化疗可能加重肿瘤患者免疫功能异常的临床研究。因此，本研究收集通关藤制剂联合化疗治疗中晚期恶性肿瘤的RCT，对患者的肿瘤客观缓解率及免疫功能指标进行Meta分析，以期为临床合理用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索CNKI、VIP、Wangfang Data、CBM、PubMed、EMBase、Cochrane Library等7个数据库，检索从建库至2020年10月所有相关文献。语种限定为英文和中文。采用主题词与自由词相结合的检索方法，英文检索词为“advanced cancer”“Chemotherapy”“Xiaoaiping”“tenacissoside”等;中文检索词为“中晚期恶性肿瘤”“进展期恶性肿瘤“化疗”“消癌平”“通关藤”“免疫功能”“CD3”“CD4”“NK”等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏和盲法，语言不限。

1.2.2 研究对象纳入病例均为经病理证实的中晚期恶性肿瘤患者，患者年龄、性别不限，治疗前无化疗禁忌证。

1.2.3 干预措施观察组：应用通关藤相关制剂，剂量及疗程参照药品说明书使用，同时联合化疗;对照组：单纯进行化疗方案治疗。

1.2.4 结局指标 1）CD3+水平;2）CD4+水平;3）CD8+水平;4）CD4+/CD8+水平;5）自然杀伤（NK）细胞百分比。

1.2.5 质量评价标准

采用Cochrane系统评价手册5.3.0中提供的偏倚评价方法，由2位研究员使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的每项研究作出偏倚风险评估。具体方法为从随机分组方法、分配方案隐藏、研究对象盲法、干预者盲法、结局数据的完整性、选择性报告结果、其他偏倚等7个方面，对每一项作出“低偏倚风险”“高偏倚风险”及“偏倚风险未知”3种质量结果的评价，并写明判断依据，制作偏倚风险图。

1.3 排除标准

1）综述、回顾性分析等非随机对照临床研究;2）研究对象为非中晚期恶性肿瘤患者，如术后辅助化疗;3）研究对象基线不一致或未做基线资料（年龄、性别、严重度、病程）是否可比性描述;4）动物实验或基础研究;5）同时联合手术或放疗;6）通关藤制剂未按药品说明书剂量、用药方式及疗程给药（如直肠给药，肝动脉介入给药等）;7）无疗效性评价指标;8）抄袭或重复发表的临床研究文献;9）回顾性临床研究或以回顾性病例作为对照组。

1.4 资料提取

文献质量评价由2位研究者单独阅读所获文献题目和摘要，对可能符合纳入标准相关文献进行试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，并进行并交叉核对，如遇分歧则通过讨论或请第3位研究者协助解决，确定最终进入本研究文献，按照Cochrane推荐的偏倚风险评估方法，对随机方法、隐藏分组、医患实施盲法、研究结果实施盲法、不完整结果数据、选择性报告结果、其他偏倚等7个关于方法学质量的项目进行评价，明确文献偏倚情况与结果可靠性。

1.5 统计分析

本研究按照Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。根据资料类型的不同，选择不同的效应量。对计量资料采用标准化均数差（SMD）作为效应量，对计数资料则采用相对危险度（RR）或比值比（RR），作为效应量。首先对文献进行异质性检验分析，采用卡方检验，检验水准为α=0.05，若P<0.05且I2>50%时，表明有统计学异质性，应分析异质性来源和原因，如无临床异质性，釆用随机效应模型进行合并分析。若P≥0.05，I2≤50%，则表明纳入文献间无异质性或异质性较小，则釆用固定效应模型进行Meta分析。如异质性明显由纳入研究的方法学质量不同导致时，可釆用敏感性分析来评价结果的稳定性，同时采用倒漏斗图对文章潜在的发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献搜索结果

根据檢索策略，初检索相关文献310篇文献，通过阅读文献标题、摘要阅读全文后，最终纳入11篇研究[6-16]，包含828例患者。流程见图1。

2.2 纳入研究表

最终纳入的11篇文献均为随机对照临床研究，共计828例受试者，414例，对照组414例，纳入文献主要包括作者、发表年限、研究病例数、治疗方案及疗程等。见表1。

2.3 文献质量评价

依据Cochrane系统评价手册提供偏倚评价方法，对纳入试验进行偏倚风险评价。见图2。1）随机序列产生：11项研究均为随机对照临床试验，其中，4项研究[10-11，14-15]采用随机数字表法，评为“低偏倚风险”，7项研究[6-9，12-13，16]提及随机对照但未描述具体随机方法，评为“不清楚”，2）分配隐藏：11项研究均未无法判断是否采用分配方案隐藏，评为“不清楚”。3）对研究者和受试者施盲：11项研究均未使用盲法，评为“高偏倚风险”，4）研究结局盲法评价：11想研究均未使用结局盲法评价，评为“高偏倚风险”，5）结局数据完整性，11项研究数据结局数据均完成，评为“低偏倚风险”。6）选择性报告研究结果：11项研究未出现选择性报告结果，评为“低偏倚风险”。7）其他偏倚：11项研究无法判断是否存在其他偏倚，评为“不清楚”。

2.4 CD3+Meta分析

所纳入的11篇研究中，有7项研究[7-9，11-12，15-16]报道了CD3+水平，共518例患者，其中观察组260例，对照组258例，I2=85%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，与对照组比较，通关藤制剂可提高化疗患者CD3+水平，差异有统计学意义[MD=10.77，95% CI（8.67，12.86），P<0.000 01]。CD3+水平Meta分析森林图见图3。

2.5 CD4+Meta分析

所纳入的11篇研究中，有8项研究[6-9，11，13-15]报道了CD4+水平，共596例患者，其中观察组298例，对照组298例，I2=94%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，与对照组比较，通关藤制剂可提高化疗患者CD4+水平，差异有统计学意义[MD=6.94，95% CI（4.42，9.45），P<0.000 1]。CD4+水平Meta分析森林图见图4。

2.6 CD8+Meta分析

所纳入的11篇研究中，有7项研究[6-8，11，13-15]报道了CD8+水平，共498例患者，其中观察组249例，对照组249例，I2=98%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，与对照组比较，通关藤制剂不影响化疗患者CD8+水平，差异无统计学意义[MD=1.01，95% CI（-0.36，2.37），P=0.15]。CD8+水平Meta分析森林图见图5。

2.7 NK水平Meta分析

所纳入的11项研究中，有4项研究[6，9，12，16]报道了NK细胞水平，共324例患者，其中观察组161例，对照组163例，I2=96%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，与对照组比较，通关藤制剂可提高化疗患者NK细胞水平，差异有统计学意义[MD=2.38，95% CI（0.89，3.86），P=0.002]。NK细胞水平Meta分析森林图见图6。

2.8 CD4+/CD8+Meta分析

所纳入的11篇研究中，有11篇文献报道了CD4+/CD8+水平，共828例患者，其中观察组414例，对照组414例，I2=94%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，与对照组比较，通关藤制剂可提高化疗患者CD4+水平，差异有统计学意义[MD=6.94，95% CI（4.42，9.45），P<0.000 1]。CD4+水平Meta分析森林图见图7。

2.9 CD4+/CD8+亚组分析

不同瘤种亚组[MD=0.28，95%CI（0.24，0.32，P<0.000 01]，肺癌组与消化道肿瘤组之间差异有统计学意义，不同用药途径亚组[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.13]、各组差异无统计学意义，不同化疗方案组[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.4]，各组差异无统计学意义，CD4+/CD8+水平与不同肿瘤有相关性，与用药途径及化疗方案无相关性。CD4+/CD8+亚组分析Meta分析森林图见图8～10。

2.10 发表偏倚评价

对通关藤制剂对中晚期肿瘤化疗患者CD4+/CD8+比值进行“漏斗图”分析。见图11。

3 讨论

化学治疗可改善中晚期恶性肿瘤患者的临床症状，延长生存时间，但以细胞毒性药物为主的化疗药物在直接抑制或杀伤肿瘤细胞同时，还会造成参与人体免疫应答的T淋巴细胞、NK细胞数量减少，损害机体的免疫功能，导致患者不能耐受化疗影响治疗效果[17]，T淋巴細胞是由骨髓淋巴干细胞分化、发育而来，存在于机体外周血液中，起到调节免疫功能的作用。T淋巴细胞主要分为CD3+、CD4+及CD8+等细胞亚群，研究表明，肿瘤患者CD4+/CD8+比值与肿瘤繁殖呈负相关，化疗可进一步降低患者CD4+/CD8+比值[18]。通关藤，又名通光藤、乌骨藤、奶浆草及通关散等，为萝藦科牛奶菜属植物，

始载于《滇南本草》，其性苦，微寒，入肺、胃、膀胱经。其功效有“清热解毒，止咳平喘，散结止痛，抗癌、祛风除湿、活血止血、活血生肌”多种功效。研究表明，通关藤提取物体外对ConA诱导的正常淋巴细胞和LPS诱导的正常淋巴细胞有促增殖作用且呈剂量依赖性，对正常免疫细胞和造血干细胞无明显细胞毒作用，并且有促进T、B细胞的增殖作用[19]。韩丽等[20]通过体外实验及荷瘤小鼠体内实验研究发现，通关藤提取物皂苷、皂苷元在体外、体内均有显著抗肿瘤作用，同时可调节机体免疫功能。

本研究对筛选后纳入的11篇RCT进行分析，主要观察通关藤制剂对中晚期肿瘤化疗患者免疫功能相关指标的变化。CD3+代表机体总的T淋巴细胞数量，CD3+数量越多，表示机体参与免疫应答的免疫细胞数量及免疫活性越高。纳入研究中7篇提及CD3+水平，经Meta分析通关藤制剂可提高化疗患者CD3+水平，差异有统计学意义[MD=10.77，95%CI（8.67，12.86），P<0.000 01]。CD4+活化后主要分化成辅助型T淋巴细胞，通过其分泌作用，可促进CD8+及B淋巴细胞增殖和分泌，从而增强对免疫应答的调节作用。纳入研究中8篇提及CD4+水平，经Meta分析通关藤制剂可提高化疗患者CD4+水平，差异有统计学意义[MD=6.94，95%CI（4.42，9.45），P<0.000 01]。CD8+为毒性T淋巴细胞细胞，通过其分泌炎性细胞因子，介导体液免疫，对病毒进行清除作用，纳入研究中7篇提及CD8+水平，经Meta分析通关藤制剂对化疗患者CD8+水平无影响，差异无统计学意义[MD=1.01，95%CI（-0.36，2.37），P=0.15]，NK细胞是自然杀伤细胞，可以非特异性杀伤肿瘤细胞，纳入研究中4篇提及NK细胞水平，经Meta分析通关藤制剂可提高化疗患者NK细胞水平，差异有统计学意义[MD=2.38，95%CI（0.83，3.86），P=0.002]。CD4+与CD8+相互影响、相互制约，维持机体内免疫系统的平衡状态，当CD4+/CD8+比值上升时，表明机体免疫功能得到提升，对清除病毒的能力得到增强;反之，当CD4+/CD8+比值下降时，则机体免疫功能受到抑制，对病毒的清除能力降低或丧失。纳入研究中11篇提及CD4+/CD8+比值，经Meta分析通关藤制剂可提高化疗患者CD4+/CD8+比值，差异有统计学意义[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17），P<0.000 01]，由于本次主要研究指标CD4+/CD8+比值结果存在异质性，故进一步根据瘤种、给药方式、化疗方案的对本次研究的主要观测指标进行亚组分析，结果显示不同瘤种亚组[MD=0.28，95%CI（0.24，0.32，P<0.000 01]，肺癌组与消化道肿瘤组之间差异有统计学意义，不同用药途径亚组[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.13]、各组差异无统计学意义，不同化疗方案组[MD=1.02，95%CI（0.88，1.17，P=0.4]，各组无统计学意义，表明CD4+/CD8+水平与不同肿瘤有相关性，与用药途径及化疗方案无相关性。

综上所述，通关藤制剂能提升中晚期肿瘤化疗患者CD3+数量，促进CD4+活化，上调CD4+/CD8+比值，激活NK细胞，从而达到与化疗药配伍的免疫增强作用，与通关藤制剂用药途径及应用化疗方案无相关性，与不同肿瘤有一定相关性。

本研究仍存在以下局限性：1）纳入研究均在中国进行，存在一定种族偏倚，影响分析结果;2）纳入研究均未采用盲法或分配隐藏法，可能会导致实施性偏倚和测量性偏倚;3）本次纳入瘤种不统一，各项研究中所涉及化疗方案有所差异，增加了研究的临床异质性。故还需要进一步开展大样本的、多中心，设计严谨的随机对照试验进行验证。

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