基于网络药理学对枸杞子-五味子治疗注意缺陷多动障碍的机制探究

吴静静 邓家琳 于庆洋 闫雨柔 王俊宏

摘要 目的：基于网络药理学探讨枸杞子-五味子药对治疗注意缺陷多动障碍的药效物质基础和作用机制。方法：检索ETCM数据库，筛选枸杞子-五味子活性成分及靶基因;检索Drugbank、Genecards、DisGeNET和TTD数据库，筛选ADHD相关靶基因;利用Cytoscape构建药对活性成分-靶点网络并进行拓扑结构分析;对疾病靶點与药对靶点绘制维恩图筛选关键靶点，利用David进行GO分析和KEGG分析。结果：筛选出枸杞子-五味子有36个活性成分，207个靶基因，活性成分-靶点拓扑结构分析得到Inosine和其他基因互相关联程度最高;筛选出ADHD相关靶基因1 861个，维恩图提取关键靶点73个，GO分析得到11条生物过程，12条细胞组分表达过程，14个分子功能相关过程;KEGG分析显示21条信号通路，包括类固醇激素的合成、细胞色素P450代谢、GABA能突触及胆碱能突触调节、色氨酸代谢等。结论：枸杞子-五味子药对活性成分通过多成分、多靶点、多通路调控机体类固醇激素代谢、神经递质代谢、中枢神经系统调节、免疫调节对ADHD发挥治疗作用。

关键词 注意缺陷多动障碍;枸杞子;五味子;网络药理学;分子机制

Mechanism Study on the Investigation of the Mechanism of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis in the Treatment of Attention-deficit/Hyperactivity Disorder Based on Network Pharmacology

WU Jingjing，DENG Jialin，YU Qingyang，YAN Yurou，WANG Junhong

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To explore the molecular mechanism of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder based on network pharmacology.Methods：ETCM was used to screen the active components and target gene of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis.Drugbank，Genecards，DisGeNET and TTD databases was searched to screen ADHD-related target genes; Cytoscape was used to construct a drug-to-active ingredient-target network and conduct topological structure analysis; Venn diagrams for disease targets and drug-to-targets were drawn to screen key targets.David was used for GO analysis and KEGG analysis.Results：A total of 36 active ingredients and 207 potential target genes related to Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis were retrieved from ETCM.1 861 ADHD-related target genes were screened，73 key targets were extracted from Venn diagrams.A total of 11 biological processes，12 cell component expression processes，and 14 molecular functions related processes were obtained by GO analysis; KEGG analysis showed 21 signal pathways，including the synthesis of steroid hormones，cytochrome P450 metabolism，GABAergic synapse and cholinergic synaptic regulation，tryptophan metabolism，etc.Conclusion：The active ingredients of Fructus Lycii-Fructus Schisandrae Chinensis active ingredients can regulate the body′s steroid hormone metabolism，neurotransmitter metabolism，central nervous system regulation，and immune regulation through multiple components，multiple targets，and multiple pathways to play a therapeutic effect on ADHD.

Keywords Attention deficit hyperactivity disorder; Fructus Lycii; Fructus Schisandra Chinensis; Network pharmacology; Molecular mechanism

中图分类号：R285文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.008

注意缺陷多动障碍（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是儿童期最为常见的神经发育障碍之一，临床主要表现为与年龄不相称的注意力不集中、多动和冲动行为[1]，常与对立违抗障碍、品行障碍、抽动障碍、孤独症谱系障碍、学习困难等共存，对患儿身心健康、学业水平、家庭关系等造成负面影响。ADHD全球患病率3.4%[2]，近年来我国ADHD总患病率逐年上升，已达6.2%[3]，约2/3患者症状持续至青春期，1/3可能持续终生[4]，可见ADHD对于患儿的负面影响是长远的，给个人、家庭及整个社会带来沉重负担。

ADHD病因复杂，西医以对症治疗为主，通常用于治疗本病的药物包括：兴奋剂如哌甲酯和苯丙胺，非兴奋剂如托莫西汀，三环类抗抑郁药和α激动剂，需要长期服药。但长期疗效不确切，存在耐药、易成瘾、不良反应较多等局限性。近40年来该病的中医药研究逐渐广泛、深入，取得了很大进展，中医药治疗本病显示出了不可替代的优势[5]，具有减少不良反应和降低适应性耐药性等优点，故探究本病的中医治疗起效机制具有深远的意义。

本病根据其活动过多、冲动任性、情绪不稳的临床表现，可归属于中医学“脏躁”“躁動”范畴。先天禀赋不足，后天调护不当，导致脏腑功能失常，阴阳失衡是本病的主要原因[6]。本课题组多年来致力于注意缺陷多动障碍的临床及实验研究，认为此病躁与动的产生，究其根本为阴静不足而产生阳动亢盛的结果，故本病的根本病机为阴虚阳亢，治宜益气养阴，宁心安神。长期临证经验表明，枸杞子-五味子是治疗ADHD的中药中具有养阴宁心作用的代表性药对，其中枸杞子善滋肾、益精、养血，为平补肾精肝血之品;五味子归肺、心、肾经，味甘能补，主益气、滋肾水，宁心安神。本研究旨在通过应用网络药理学，探究枸杞子-五味子药对治疗ADHD的潜在活性成分、靶点基因、药理作用机制，为探究枸杞子-五味子治疗ADHD的起效机制提供理论依据，为下一步的相关实验研究奠定基础。

1 资料与方法

1.1 筛选枸杞子-五味子的潜在活性成分及靶点 对ETCM数据库（http：//www.nrc.ac.cn：9090/ETCM/）进行检索，该数据库基于更新更权威的算法预测化合物的ADME（absorption，distribution，metabolism and excretion），给出综合评分及证据等级，按其药物相似性定量估计（QED）得分将预测到的化合物分为3类：好（QED>0.67）、中度（0.49≤QED≤0.67）和弱（QED<0.49）;并基于更可靠的商业软件MedChem Studio（version 3.0）预测靶点信息，给出预测分（0.8以上）的靶点[7]。本研究根据QED≥0.49的原则，筛选出枸杞子、五味子证据等级中等质量及高质量的潜在活性成分;依据筛选预测分（0.8以上）的靶点，得到枸杞子-五味子潜在活性成分相对应的作用靶点基因。

1.2 筛选ADHD相关靶点 以“Attention deficit hyperactivity disorder”为关键词，分别检索Drugbank数据库（https：//www.drugbank.ca/）、DisGeNET数据库（http：//www.disgenet.org/）、Genecards数据库（https：//www.genecards.org/）和TTD数据库（http：//db.idrblab.net/ttd/）四大疾病相关数据库，筛选与ADHD相关的所有靶点，合并重复靶点后，得到与ADHD相关的靶基因。

1.3 枸杞子-五味子潜在活性成分与靶点网络构建利用Cytoscape3.7.2软件，将枸杞子-五味子潜在活性成分及靶点导入，绘制潜在活性成分及靶点网络，进行网络拓扑属性分析，根据网络拓扑参数节点值（Degree），明确该药对治疗ADHD起效的关键靶点。

1.4 疾病与药对交集靶点的筛选 将ADHD疾病相关靶点基因与枸杞子-五味子药对潜在靶点基因进行匹配并绘制维恩图，提取交集，其交集即为枸杞子-五味子活性成分治疗ADHD的潜在作用靶点。

1.5 基因本体分析及通路富集分析 对提取得到枸杞子-五味子潜在活性成分治疗ADHD的关键作用靶点，利用DAVID Bioinformatics Resources 6.8，进行GO功能富集分析与KEGG通路富集分析。

2 结果

2.1 枸杞子-五味子潜在活性成分与靶点的筛选 枸杞子-五味子药对共得到36个潜在活性成分（删去重复值后），其中来自枸杞子的有11个，来自五味子的有25个。见表1。进一步在ETCM数据库中筛选出潜在活性成分对应的作用靶点基因，得到枸杞子-五味子药对活性成分相应靶点基因共207个（去重后）。

2.2 枸杞子-五味子潜在活性成分与靶点的网络构建 利用Cytoscape3.7.2软件，导入枸杞子、五味子潜在活性成分及靶点，进行网络绘制。见图1。该网络图直观地反映这些成分与靶标的相互作用。图中中心蓝色矩形图标分别代表枸杞子、五味子二味中药，中间部分红色“V”形图标代表枸杞子-五味子药对潜在活性成分，外围绿色圆形图标代表作用靶点。节点之间的边代表成分与靶点之间的作用关系。图中共涉及245个节点，294条边。成分靶点网络拓扑结构分析显示：Degree排名前5位的成分为Inosine（Degree=36）、Nootka tone（Degree=34）、2-Isopropyl-5-Methylanisole（Degree=28）、Β-Ionone（Degree=27）、Withanolide A（Degree=24）。结果显示，Degree值居首位的是Inosine，说明该靶标和其他基因的互相关联程度最高，在枸杞子-五味子治疗ADHD起效的机制中可能发挥着最重要的作用。此外，筛选结果显示枸杞子-五味子药对中潜在活性成分包括多糖类、黄酮类、萜类、木脂素及挥发油等。

2.3 ADHD疾病靶点筛选 通过检索Drugbank、Genecards、DisGeNET和TTD数据库，筛选数据，分别得到ADHD相关的基因靶点为192个、2 433个、411个、40个，去掉重复值后，最终得到ADHD相关靶点基因1 861个。

2.4 枸杞子-五味子治疗ADHD的关键靶点分析 将筛选出的1 861个ADHD疾病相关靶点与枸杞子、五味子药对207个潜在靶点进行匹配并绘制维恩图。见图2。结果显示得到交集靶点73个，包括CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6、CYP2A6、COMT、SHBG、DAO、SLC15A1等，表明这73个靶点在枸杞子-五味子治疗ADHD的作用机制中具有关键意义，因此将对这些靶点进行进一步深入分析。

2.5 GO富集分析 对ADHD相关的枸杞子-五味子药对73个关键靶点进行GO生物功能富集分析，根据P<0.05且靶点基因富集度>10%对得出的结果进行筛选，得到11条生物过程（Biological Process，BP），12条细胞组分（Cellular Component，CC）表达过程，14个分子功能（Molecular Function，MF）相关过程。见图3。在生物过程分析中，主要涉及氧化还原过程（Oxidation-reduction Process，19个靶点），信号传导（Signal Transduction，15个靶点），类固醇代谢过程（Steroid Metabolic Process，13个靶点），异源代谢过程（Xenobiotic Metabolic Process，13个靶点），药物代谢过程（Drug Metabolic Process，11

图2 疾病靶点与枸杞子-五味子药对靶点维恩图

个靶点），环氧酶P450途径（Epoxygenase P450 Pathway、10个靶点）等。在细胞组分分析中，主要涉及膜（Membrane）、质膜（Plasma Membrane）、突触后膜（Postsynaptic Membrane）、内质网膜（Endoplasmic Reticulum Membrane）、细胞连接（Cell Junction）等。在分子功能分析中，主要涉及血红素结合（Heme Binding）、铁离子结合（Iron Ion Binding）、氧化还原酶活性（Oxidoreductase Activity）、类固醇羟化酶活性（Steroid Hydroxylase Activity）、细胞外配体门控离子通道活性（Extracellular Ligand-gated Ion Channel Activity）等。由此可见，枸杞子-五味子成分复杂多样，该药对治疗ADHD起效的机制是由多种生物靶点互相协同作用、调控多条生物过程实现的。

2.6 KEGG通路分析 对枸杞子-五味子73个潜在关键靶点进行KEGG通路富集分析，结果显示涉及21条信号通路，根据P<0.05筛选出19条。见图4。提示枸杞子-五味子可以通过以上通路协同发挥作用。根据靶点富集程度分析，其中类固醇激素的合成通路、神经活性配体-受体相互作用通路、药物代谢-细胞色素P450通路、GABA能突触信号通路、胆碱能突触信号通路、色氨酸代谢通路等可能为枸杞子-五味子治疗ADHD的关键信号通路。

3 讨论

注意缺陷多动障碍（ADHD）作为儿童时期常见的神经发育和行为障碍，其发病机制尚未完全清楚，可能与遗传因素、环境因素、神经生理因素、大脑结构和功能异常等相关[8]，目前较为公认的假说是与中枢儿茶酚胺类神经递质去甲肾上腺素和多巴胺代谢障碍造成的轻度脑功能缺陷有关。最常用的治疗药物有哌甲酯和托莫西汀。哌甲酯通过结合多巴胺转运体（Dopamine Transporter，DAT）和去甲肾上腺素转运体（Norep-inephrine Transporter，NET），阻断并抑制其再摄取而增加单胺物质释放至外神经元间隙而起到治疗作用[9]。托莫西汀通过选择性抑制去甲肾上腺素转运体，阻止其再摄取，增加所有脑区的去甲肾上腺素及主要是前额叶皮质的多巴胺而达到治疗目的[10]。西药对该病的治疗疗效不明确，且不良反应较多，仅对单一靶标进行阻断，起效途径单一。现代药理研究[11]表明，枸杞子能够调节神经系统功能，对机体的学习记忆有一定保护效果;有研究[12]表明，枸杞子水提取物能保护神经元细胞免受Aβ淀粉样蛋白神经毒性的影响，减弱因同型半胱氨酸诱导的神经元细胞死亡而发挥神经保护的作用。五味子具有保护中枢神经系统，镇静催眠的作用[13]。有研究发现超临界二氧化碳萃取五味子具有显著的镇静催眠作用，其机制可能与血清素和γ-氨基丁酸能量系统有关[14]，可能与调节脑内的五羟色胺水平有关[15]。因此对枸杞子-五味子干预ADHD的演变转归过程的作用机制的探究及中药活性成分的预测，有利于为中药治疗该病的机制提供新的思路，给药物化学的研究提供大量的前体药物分子，利于中药的深入开发。

本研究发现枸杞子-五味子药对治疗ADHD的关键化合物有肌苷（Inosine）、睡茄素A（Withanolide A）、东莨菪内酯（Scopoletin）、香叶醇（Geraniol）、（+）-五味子乙素（Deoxygomisin A）、戈米辛D（Gomisin D）、戈米辛E（Gomisin E）、戈米辛L1（Gomisin L1）、戈米辛R（Gomisin R）、表戈米辛O（Epigomisin O）等。肌苷有免疫调节，神经保护、镇痛等特性。据报道，肌苷能增强肥大细胞脱颗粒，减轻巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞分泌促炎递质[16]，对机体进行免疫调节。研究[17]发现，肌苷既对帕金森病小鼠模型的有神经保护作用，也能通过刺激轴突的生长、下调COX-2 mRNA及蛋白表达来达到神经保护的目的。睡茄素A是睡茄属植物的主要有效成分，能够促进神经突起的分支和突触的重建，具有抗感染、促进神经因子生长和相关的记忆增强等生物活性，被广泛应用于治疗老年痴呆、帕金森症等各种神经性疾病[18-20]。东莨菪内酯属于乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，MOGANA等[21]研究表明东莨菪内酯有抗炎、抗氧化和抗胆碱酯酶的活性，是一个潜在的可能用于治疗神经退行性疾病的化合物。在老年性痴呆症模型小鼠中，东莨菪内酯可抑制大脑海马体突触体的ACh E作用于烟碱乙酰胆碱受体，促进乙酰胆碱的释放，提高老年性癡呆症患者的学习和记忆能力[22]。香叶醇是一种无环的类异戊二烯单萜，具有神经保护的作用[23]，萜类物质是五味子挥发油的主要成分[24]。张胜娜等[25]报道五味子挥发油对中枢神经系统有调节作用，能增强机体对非特异性刺激的防御能力。有研究[26]发现，五味子乙素可以显著提高小鼠外周血中γ-氨基丁酸（GABA）水平和降低谷氨酸水平以及大鼠大脑皮质、海马、下丘脑的谷氨酸水平，导致γ氨基丁酸/谷氨酸比例增加，通过上调γ-氨基丁酸A受体的表达，调节外周血和脑组织中GABA和谷氨酸的含有量，起到镇静催眠作用。戈米辛D、戈米辛E、戈米辛L1、戈米辛R、表戈米辛O均属于五味子木脂素[27-28]。木脂素具有改善记忆的作用。Yang BY[29]用五味子藤茎中提取的木脂素可以减少Aβ1-42注射大鼠的逃避潜伏期和行进距离，而增加大鼠Morris水迷宫试验中交叉平台时间，表明其可以提高体内认知能力与学习记忆能力。

本研究GO分析结果显示，枸杞子-五味子治疗ADHD的关键靶点主要通过参与氧化还原过程、铁离子结合、信号转导、类固醇代谢过程、胆碱能突触传递、环氧酶P450途径、氯离子跨膜转运、RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录起始等生物学过程发挥治疗作用。KEGG分析发现枸杞子-五味子治疗ADHD的作用主要与信号通路、突触通路、代谢通路等通路密切相关，包括尼古丁成瘾、类固醇激素的合成通路、神经活性配体-受体相互作用通路、药物代谢-细胞色素P450通路、GABA能突触信号通路、胆碱能突触信号通路、色氨酸代谢通路等。有研究发现，星形胶质细胞γ-氨基丁酸减少和强直性抑制的机制是注意缺陷多动障碍的潜在原因[30]。注意缺陷多动障碍与烟草依赖风险增加有关，烟草的主要精神活性成分尼古丁，与ADHD相关的烟草依赖有关[31]。色氨酸代谢物3-吲哚丙酸和犬尿烯酸分别与ADHD样行为评分负相关和正相关[32]。铁有助于血红蛋白结构的稳态，特别是中枢神经系统的内平衡[33]。铁可能导致髓鞘形成和/或突触发生失调[34]。此外，铁可能与单胺类神经递质的合成受损有关，导致单胺信号转导失调[35]。有研究[36]证实，铁摄入储存不足，可能是注意缺陷多动障碍发病的原因之一。此外，单胺能及胆碱能刺激调节上丘脑的机制也与ADHD症状相关，上丘整合感受器接受的外界信息并将其传递至杏仁核参与“战斗/逃跑”反应[37]。

由此可见，中药的药效作用是通过中药多个有效成分与疾病相关的多个靶点相互作用、相互调节而达到的。近年来，随着中医药的价值越来越受到重视，其复杂性也逐渐被各领域的学者关注，这种复杂性使得中药药效物质基础不明确、作用机制不清楚、缺乏科学合理有效的药效和安全性评价体系。网络药理学是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上提出的药物设计新方法和新策略[38]，将多个靶点在整个生物网络进行定位，探索具有复杂成分结构的中药治疗疾病的起效机制，为中药的有效性提供科学依据，并为实验研究开拓新的思路。

综上所述，本研究通过运用网络药理学，建立疾病-基因和中药活性成分-蛋白质靶标的相互作用网络，对枸杞子-五味子治疗ADHD的多成分、多靶点、多通路之间的复杂关系进行可视化分析，初步验证了枸杞子-五味子治疗ADHD的药理学作用机制，研究预测的结果为枸杞子-五味子治疗ADHD提供了一定的科学依据，为下一步相关实验研究提供前期基础。

参考文献

[1]苏晶晶，周圆月，刘悦坦.盐酸哌甲酯片联合生物反馈治疗儿童注意缺陷多动障碍的疗效及对血清促肾上腺皮质激素和皮质醇水平的影响[J].中国妇幼保健，2020，35（10）：1843-1845.

[2]Polanczyk GV，Salum GA，Sugaya LS，et al.Annual research review：a meta-analysis of the worldwide prevalence of mental disorder sin children and adolescents[J].J Child Psychol Psychiatry，2015，56（3）：345-365.

[3]Wang T，Liu K，Li Z，et al.Prevalence of attention deficit/hyperactivity disorder among children and adolescent sin China：a systematic review and meta-analysis[J].Bmc Psychiatry，2017，17（1）：32.

[4]常亚军，刘秀敏，闫仲凯.注意力缺陷多动障碍相关因素及抑肝散治疗效果的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31（15）：1480-1483.

[5]韩新民，袁海霞，杨江，等.儿童多动症中医学研究现状分析[J].中华中医药学刊，2020，38（2）：4-7.

[6]韩新民，马融，雷爽，等.中医儿科临床诊疗指南·注意缺陷多动障碍（修订）[J].中医儿科杂志，2017，13（5）：1-6.

[7]Xu HY，Zhang YQ，Liu ZhM，et al.ETCM：an encyclopaedia of traditional Chinese medicine[J].Nucleic Acids Research，2019，47（D1）：976-982.

[8]郑杰，陈燕惠.注意缺陷多动障碍发病机制研究进展[J].中国当代儿科杂志，2018，20（9）：775-780.

[9]Wilens TE.Effects of methylphenidate on the catecholaminergic system in attention-deficit/hyperactivity disorder[J].J Clin Psychopharmacol，2008，28（3 Suppl 2）：S46-S53.

[10]Swanson CJ，Perry KW，Koch-Krueger S，et al.Effect of the attention deficit/hyperactivity disorder drug atomoxetine on extracellular concentrations of norepinephrine and dopamine in several brain regions of the[J].Neuropharmacology，2006，50（6）：755-760.

[11]趙明宇.枸杞子的药理作用及临床应用研究[J].北方药学，2018，15（4）：156.

[12]王莎莎，张钊，陈乃宏.枸杞子主要活性成分及药理作用研究进展[J].神经药理学报，2018，8（6）：53.

[13]刘杰，徐剑，郭江涛.五味子活性成分及药理作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2019，25（11）：206-215.

[14]Zhu HY，Zhang LN，Wang GL，et al.Sedative and hypnotic effects of supercritical carbon dioxide fluid extraction from Schisandra chinensis in mice[J].J Food Drug Anal，2016，24（4）：831-838.

[15]胡竟一，白筱璐，雷玲，等.南北五味子中几种木脂素类成分促睡眠作用的研究[J].四川中医，2016，34（12）：45-47.

[16]Hask G，Sitkovsky MV，Szab C.Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine[J].Trends in Pharmacological Sciences，2004，25（3）：152.

[17]李琴，毕明俊，张红，等.肌苷对脑缺血再灌注后COX2表达的调节作用（英文）[J].青岛大学医学院学报，2006，42（1）：13.

[18]Kaileh M，Vanden BW，Heyerick A，et al.Withaferin a strongly elicits IkappaB kinase beta hyperphosphorylation concomitant with potent inhibition of its kinase activity[J].J Biol Chem，2007，282（7）：4253-4264.

[19]Kuboyama T，Tohda C，Komatsu K.Neuritic regeneration and synaptic reconstruction induced by withanolide A[J].Br J Pharmacol，2005，144（7）：961-971.

[20]Kuboyama T，Tohda C，Komatsu K.Withanoside Ⅳ and its active metabolite，sominone，attenuate Abeta（25-35）induced neurodegeneration[J].Eur J Neurosci，2006，23（6）：1417-1426.

[21]Mogana R，Teng K.Antiinflammatory，anticholinesterase，and antioxidant potential of scopoletin isolated from Canarium patentinervium Miq（Burseraceae Kunth）[J].Evidence-based Complementary and Alternative Medicine，2013，2013：734824.

[22]Hornick A，Lieb A，Vo NP，et al.The coumarin scopoletin potentiates acetylcholine release from synaptosomes，amplifies hippocampal long-term potentiation and ameliorates anticholinergic and age-impaired memory[J].Neuroscience，2011，197：280-292.

[23]Yu L，Peng F，Xie J，et al.Pharmacological Properties of Geraniol-A Review[J].Planta Medica，2019，85（1）：48-55.

[24]白文宇，王厚恩，王冰瑤，等.五味子化学成分及其药理作用研究进展[J].中成药，2019，41（9）：2177-2183.

[25]张胜娜，吴素香.南北五味子挥发油化学成分及药理作用研究进展[J].中药材，2007，30（1）：118-120.

[26]Li N，Liu JL，Wang MY，et al.Sedative and hypnotic effects of Schisandrin B through increasing GABA/Glu ratio and upregulating the expression of GABA A in mice and rats[J].Biomed Pharmacother，2018，103：509-516.

[27]周永峰，李瑞煜，张定堃，等.基于UPLC-Q-TOF/MS的五味子不同部位化学成分研究[J].中草药，2017，48（6）：1087-1092.

[28]王志明，刘久石，郭耀杰，等.五味子果实不同部位中木脂素成分的分布规律[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（18）：35-39.

[29]Yang BY，Wei H，Hua H，et al.Effects of Lignans from Schisandra chinensis Rattan Stems against Aβ14-2 Induced Memory Impairment in Rats and Neurotoxicity in Primary Neuronal Cells[J].Molecules，2018，23（4）：870.

[30]Kim YS，Woo J，Lee CJ，et al.Decreased Glial GABA and Tonic Inhibition in Cerebellum of Mouse Model for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder（ADHD）[J].Pubmed，2017，26（4）：206-212.

[31]Elizabeth W，Alexander S，Lucas R，et al.Nicotine-induced behavioral sensitization in an adult rat model of attention deficit/hyperactivity disorder（ADHD）[J].Behavioural Brain Research，2016，312：333-340.

[32]Jenni P，Sini S，Katriina T，et al.A non-targeted metabolite profiling pilot study suggests that tryptophan and lipid metabolisms are linked with ADHD-like behaviours in dogs[J].Behavioral and Brain Functions，2016，312：333-340.

[33]Chen MH，Su TP，Chen YS，et al.Association between psychiatric disorders and iron deficiency anemia among children and adolescents：a nationwide population-based study[J].BMC psychiatry，2013，13：161.

[34]Bakoyiannis I，Gkioka E，Daskalopoulou A，et al.An explanation of the pathophysiology of adverse neurodevelopmental outcomes in iron deficiency[J].Reviews in the neurosciences，2015，26（4）：479-488.

[35]Hyacinthe C，Deurwaerdere PDe，Thiollier T，et al.Blood withdrawal affects iron store dynamics in primates with consequences on monoaminergic system function[J].Neuroscience，2015，290：621-635.

[36]Tseng PT，Cheng YS，Yen ChF，et al.Peripheral iron levels in children with attention-deficit hyperactivity disorder：a systematic review and meta-analysis[J].Scientific reports，2018，8（1）：788.

[37]Bezdudnaya T，Castro-Alamancos MA.Neuromodulation of whisking Related neural activity in superior colliculus[J].J Neurosci，2014，34（22）：7683-7695.

[38]劉志华，孙晓波.网络药理学：中医药现代化的新机遇[J].药学学报，2012，47（6）：696-703.

（2020-06-04收稿 责任编辑：芮莉莉）