活血消瘿方治疗结节性甲状腺肿的Meta分析

何杨，邵华

1 南京中医药大学 江苏南京 210029 2 南京中医药大学第二附属医院普外科 江苏南京 210017

在临床上，结节性甲状腺肿是甲状腺常见疾病，主要临床表现为甲状腺肿大，易形成多发性结节，损害患者甲状腺的正常生理机能，严重影响患者的身体健康。目前，临床上主要给予患者手术切除和甲状腺激素抑制等药物治疗，在一定程度上缓解了结节性甲状腺肿疾病患者的病情，但复发率较高，结节难以根除。

祖国医学认为结节性甲状腺肿属中医“瘿病”范畴，患者基本病机为气滞、血瘀、痰凝等病理产物，交阻于颈部。活血消瘿方具有活血化瘀、理气化痰、软坚散结的功效，临床实践表明对结节性甲状腺肿患者起到显著的治疗效果。本研究采用系统评价方法，评价活血消瘿方治疗结节性甲状腺肿的有效性和安全性，为临床运用中医药治疗结节性甲状腺肿提供参考依据。

资料与方法

1 检索策略

计算机检索 PubMed、Cochrane 图书馆、中国知网、维普中文期刊、万方数据，全面搜集活血消瘿类方药治疗结节性甲状腺肿的随机对照试验研究，检索时限均为建库起至2020年3月。中文数据库以“活血消瘿”“结节性甲状腺肿”“中医药”等为主题词，英文数据库以“Blood-activating”“Xiao Ying”“Traditional Chinese Medicine”“Nodular Goiter”为检索词。

2 纳入标准与排除标准

2.1 ①研究类型为中医活血消瘿方治疗结节性甲状腺肿的随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏，语种限定为中英文。②纳入的病例需符合结节性甲状腺肿西医诊断标准及中医辨证标准，相关规定为:《黄家驯外科学》[1]、《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》[2]、《甲状腺病学》[3]、《中医内科学》[4]、《中药新药临床研究指导原则》[5]。③不限制性别、年龄、病例来源和合并症。干预措施中治疗组采用活血消瘿方或与其他疗法配合进行治疗，对照组采用优甲乐或甲巯咪唑片等西药治疗。④主要观察指标为临床疗效、中医证候疗效、甲状腺激素水平、甲状腺结节最大直径、中医证候积分、甲状腺体积。

2.2 排除标准 ①叙述性综述、病例报告、会议报告等非临床随机对照试验；②干预措施、对照措施、结局指标等不符合要求的文献；③重复发表或数据重复文献。

3 资料提取与质量评价

由2位研究者根据纳入、排除标准独立进行文献筛选，若在筛选过程中意见不一致，与第3位研究者协商裁定。资料提取中需要提取的信息包括研究者信息、研究方法、研究对象情况、干预措施、结局指标等。采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献进行质量评价，包括随机分配方案、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告偏倚和其他偏倚，按照“低风险”“高风险”“不明确”三个标准进行判断。

4 统计分析

采用RevMan5.3 软件进行 Meta 分析。二分类资料采用比值比（OR）；连续变量资料根据测量尺度相同与否，分别采用均数差（MD）或者标准化均数差（SMD），并提供其 95%置信区间（CI）。对各纳入研究结果间的变异程度进行检验，若P＞0.05，I2＜50%，则采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。进行敏感性分析，确定异质性来源。采用倒漏斗图的不对称程度进行发表性偏倚的检测。

结果

1 纳入研究基本信息

按照检索策略进行检索，经过筛选最终纳入8篇符合随机对照试验研究要求的文献[6-13]，合计患者763例。在8篇文献中，疗程范围在3～6个月；1项研究分别提供治疗后3个月和6个月的临床疗效数据，其余指标只提供患者治疗6个月后的数据[10]；1项研究设置2个治疗组（中药组和联合组）[8]；8项研究对照组和治疗组临床特征相似，基线比较相似度良好。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究基本信息

2 方法学质量评价

8篇文献中的随机对照试验研究均采用随机分组方式，1 项研究采用随机数字表分组[7]，2项研究按照就诊顺序随机分组[8，12]，其余研究未明确具体随机方法；所有试验均未提及随机分配方案隐藏或盲法；2项研究报道病例脱落及剔除[8，10]。纳入研究偏倚风险比较见图1。

图1 纳入文献偏倚风险

3 Meta分析结果

3.1 临床疗效 吴珺[8]提供了西药组、中药组和联合组的临床疗效数据，将其分为中药组和对照组、联合组和对照组，按两个研究纳入Meta分析；吴淑琼[10]提供了治疗3个月和6个月的临床疗效数据，将其作为两个研究纳入Meta分析。

纳入研究都报道了临床疗效，异质性检验显示各研究间同质性好（P=0.92，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示（图2）:活血消瘿方组的临床疗效优于常规西药组，总效应Z=9.75，OR=5.1，95%CI（3.68，7.08），P＜0.01。

图2 临床疗效的Meta分析

3.2 中医证候疗效 异质性检验显示各研究间同质性好（P=0.62，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示（图3）:活血消瘿方组的中医证候疗效优于常规西药组，总效应Z=6.69，OR=8.16，95%CI（4.41，15.09），P＜0.01。

图3 中医证候疗效的Meta分析

3.3 甲状腺激素水平

3.3.1 游离三碘甲状腺原氨酸（FT3） 根据异质性检验结果（P＜0.01，I2=76%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示（图4）:总效应Z=2.12，SMD=-0.35，95%CI（-0.68，-0.03），P=0.03，2组差异没有统计学意义，表明活血消瘿方与常规西药相比，在调节患者游离三碘甲状腺原氨酸方面没有明显优势。

图4 游离三碘甲状腺原氨酸的Meta分析

3.3.2 游离甲状腺素（FT4） 根据异质性检验结果（P=0.009，I2=62%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示（图5）:总效应Z=1.69，SMD=-0.22，95%CI（-0.48，0.04），P=0.09，2组差异没有统计学意义，表明活血消瘿方与常规西药相比，在调节患者游离甲状腺素方面没有明显优势。

图5 游离甲状腺素的Meta分析

3.3.3 促甲状腺激素（TSH） 根据异质性检验结果（P＜0.0001，I2=98%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示（图6）:总效应Z=1.45，SMD=1.12，95%CI（-0.39，2.63），P=0.15，2组差异没有统计学意义，表明活血消瘿方与常规西药相比，在调节患者促甲状腺激素方面没有明显优势。异质性较大的原因可能是因为潘奎静[6]、蔡赛君[11]在活血消瘿方中加入具有理气、化痰作用的中药，造成治疗组患者促甲状腺激素水平较对照组显著降低。

图6 促甲状腺激素的Meta分析

3.4 甲状腺结节最大直径 异质性检验显示各研究间同质性好（P=0.61，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示（图7）:活血消瘿方组在减小甲状腺结节最大直径方面的作用优于常规西药组，总效应Z=11.4，MD=-0.6，95%CI（-0.7，-0.5），P＜0.01。

图7 甲状腺结节的最大直径的Meta分析

3.5 中医证候积分 异质性检验显示各研究间同质性好（P=0.82，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示（图8）:活血消瘿方组在降低中医证候积分方面的作用优于常规西药组，总效应Z=12.0，SMD=-1.35，95%CI（-1.57，-1.13），P＜0.01。

图8 中医证候积分的Meta分 析

3.6 甲状腺体积 异质性检验显示各研究间同质性好（P=0.87，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结 果 显 示（图9）:总 效 应Z=0.46，MD=0.25，95%CI（-0.82，1.32），P=0.64，2组差异没有统计学意义，表明活血消瘿方与常规西药相比，在减小甲状腺体积方面没有明显优势。

图9 甲状腺体积的Meta分析

4 发表偏倚分析

对治疗结节性甲状腺肿的临床疗效这一结局指标做漏斗图分析，如图10显示:散点围绕中心线未完全呈对称分布，纳入研究存在发表偏倚。分析其原因，可能与样本偏倚和数量、文献纳入标准、干预措施不同等因素有关。

图10 临床疗效的漏斗图

5 敏感性分析

将所有结局指标中纳入研究逐个剔除，采用不同统计方法，重新合并效应量，并未剔除前分析结果进行比较。结果显示，剔除研究或改变统计学方法后，临床疗效、中医证候疗效、游离甲状腺素、甲状腺结节最大直径、中医证候积分、甲状腺体积的合并效应量未见明显改变，结果稳健；游离三碘甲状腺原氨酸的Meta分析在剔除代轶楠[9]、蔡赛君[11]的研究后，促甲状腺激素的Meta分析在剔除潘奎静[6]、蔡赛君[11]研究后，结果发生本质性变化，结果敏感性较高。对纳入研究方案、结局指标等因素进行分析，发现导致合并效应量指标结局不稳定的原因可能是由于干预措施的不同:①潘奎静[6]、蔡赛君[11]在活血消瘿方基础上分别加入了具有化痰、理气作用的中药；②代轶楠[9]在治疗组干预措施中增加了夏枯草胶囊，其具有清火、明目、散结、消肿的功效。

讨论

活血消瘿方主要由蜕螂虫、土鳖虫、蜈蚣、莪术、王不留行、桃仁、猫爪草、柴胡组成。三味虫药具有破积消癥、消痈散肿等功效，有抗癌作用；莪术、王不留行、桃仁、猫爪草起到活血化瘀的功效，同时具有免疫抑制作用；柴胡可疏肝解郁、疏散退热。研究表明，活血消瘿方可通过多靶点作用于PI3K/Akt信号通路，抑制甲状腺细胞增殖、促进甲状腺细胞凋亡等途径对治疗结节性甲状腺肿发挥作用[17-18]，临床上疗效也得到验证。

Meta分析结果显示:与对照组（常规西药）相比，治疗组（活血消瘿方）在临床疗效、中医证候疗效、减小甲状腺结节直径、降低中医证候积分等方面具有一定优势。在调节甲状腺激素水平（FT3、FT4、TSH）、减小甲状腺体积等方面，治疗组和对照组结局指标无统计学差异。

Meta分析结果受纳入文献质量影响，主要包括:①只有1篇文献采用随机数字表分组，2篇采用按就诊顺序随机分组的高风险方式，其余均未描述随机分组方式，且未提及随机分配方案隐藏，无法判断随机分配方式合理性；②纳入文献均属小样本研究，存在造成有偏样本的风险，影响结局指标真实性。