低分子肝素钠治疗高血压脑出血合并下肢深静脉血栓形成的疗效观察

张嵘，何地芹，刘红娟，桂昕

(中国人民解放军联勤保障部队第九○一医院神经内科，安徽合肥 230031)

脑出血是较为常见的脑血管病，发病凶险，病情变化快，致死率及致残率高[1]。由于脑出血常引起肢体功能障碍，患者长期卧床易并发下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)形成，不仅影响肢体功能的恢复，还有引起肺栓塞的风险[2]。因此，积极预防和治疗下肢DVT，对于患者的病情恢复极为重要。对于易发DVT的高危脑出血患者(排除凝血功能障碍所致的脑出血)，血肿稳定后可考虑在发病后1～4 d皮下注射小剂量低分子肝素或普通肝素预防DVT[3，4]。但是，对于已合并下肢DVT的脑出血患者，溶栓治疗是禁忌证，而如何进行抗凝治疗，《中国脑出血诊治指南(2019)》(以下简称“指南”)中并未提及。合并下肢DVT的脑出血患者进行抗凝治疗是否会增加出血风险，目前也少见报道，临床尚存有疑虑。本科自2017年1月开始采用低分子肝素钠抗凝治疗脑出血急性期合并DVT，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2020年12月本院收治的70例脑出血合并下肢DVT患者，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各35例，两组患者的性别、年龄、合并症、脑出血发病时间和GCS评分等基线资料比较，均无明显差异(P>0.05)，见表1。所有入组患者均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理学委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

纳入标准：(1)体格检查、头颅CT检查、实验室检查，确诊为性脑出血；(2)符合2017年中华医学会外科分会的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》的诊断标准，确诊为下肢深静脉血栓形成。排除标准：继发性脑出血，如颅内动脉瘤、烟雾病、凝血功能障碍、血液系统疾病、上消化道出血；严重心、肝、肾疾病，以及恶性肿瘤。

1.2 治疗方法

首先证实无活动性出血(颅内及其他部位)，根据《指南》的治疗标准，所有患者脑出血均给予相应对症治疗。针对下肢DVT，对照组给予抬高患肢20～30°，25%硫酸镁注射液外敷，共治疗2周。治疗组在此基础上，予以低分子肝素钠(国药准字H20056846，深圳市天道医药有限公司)5000 U皮下注射，1次/d，连用14 d。

1.3 观察指标

(1)分别于治疗前、治疗后第5～7天和第12～14天检测两组患者的血清中凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)以及D-二聚体的水平。(2) 分别于治疗前后对血液流变学指标(血浆粘度、全血粘度、红细胞压积)的水平进行比较。 (3)效果评判标准：对患者治疗后的下肢静脉血栓进行评估。①痊愈：患肢肿胀消失，皮肤温度正常，血管彩超显示下肢静脉血流通畅，无明显充盈缺损；②好转：患肢轻度凹陷性肿胀，与健侧肢体周径相差<3.0，皮肤温度较前降低，血管彩超显示下肢静脉血流部分管腔较前通畅，侧支循环形成；③无效：患肢肿胀明显，皮肤发亮，软组织张力高，皮肤发红，温度高，可见浅静脉扩张，血管彩超显示管腔透声差、血流不畅[5]。 (4)预后不良事件：包括出血事件(颅内出血、皮下出血、眼底出血、消化道出血、鼻腔及口腔黏膜出血)，以及肺栓塞。

1.4 统计学处理

所有数据均采用SPSS 20.0统计学软件包处理，其中计量资料均符合正态分布，组间比较采用t检验；计数资料的组间比较采用x2检验，等级资料采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标及D-二聚体比较

本研究过程中，无一例患者中途退出或脱落，无一例剔除。两组患者治疗前的PT、APTT、FIB和D-二聚体水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗第1周、第2周，治疗组患者PT、APTT均长于对照组，FIB和D-二聚体水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 2。

表2 两组患者治疗前后的凝血指标及D-二聚体水平比较

2.2 血浆粘度、全血粘度和红细胞压积水平比较

两组患者治疗前的血浆粘度、全血粘度和红细胞压积水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组的血浆粘度、全血粘度、红细胞压积较治疗前均显著降低，且均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血液流变学指标比较

2.3 总有效率比较

治疗组总有效率为97.14%，对照组为74.29%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者下肢静脉血栓疗效比较[n(%)]

2.5 并发症比较

两组患者均未出现颅内出血及其他部位出血。治疗组未出现肺栓塞，对照组中有3例出现肺栓塞，但差异无统计学意义(校正x2=1.393，P=0.238)。

3 讨论

《指南》中提出，对极易并发深静脉血栓的高危患者，颅内血肿稳定后可考虑皮下注射小剂量低分子肝素或普通肝素预防DVT形成。但由于脑出血和下肢静脉血栓形成均是极其危胁生命的疾病，二者在治疗上又存在相互矛盾，使用抗凝药物治疗存在潜在风险性，故不易被患者家属所接受，临床医生也更为谨慎。因此，关于脑出血急性期合并下肢静脉血栓形成的研究资料较少。本研究探讨了低分子肝素钠在治疗脑出血急性期合并下肢静脉血栓形成中抗凝治疗的安全性和有效性，对于临床治疗方案的选择具有一定参考价值。

抗凝是下肢静脉血栓形成的首选治疗，其中低分子肝素能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物，对血栓形成有抑制作用，同时引起出血的可能性小，安全性高[4,5]。荟萃分析指出，低分子肝素可有效预防损伤后暂时性下肢制动患者的静脉血栓形成[6]。本研究纳入的高血压脑出血患者均合并下肢静脉血栓，血液存在高凝状态。经过治疗后，治疗组患者与对照组相比，其PT、APTT时间明显延长，而FIB和D-二聚体水平显著降低，提示低分子肝素钠能有效改善患者凝血功能，减少血栓形成风险。此结果与董美娟等[7]的发现部分相似。相关研究指出，低分子肝素钠可通过改善抗凝血酶Ⅲ的活性，从而抑制凝血酶的活化作用[7]。本研究表明：治疗组与对照组相比，其血浆粘度、全血粘度和红细胞压积水平均下降，有效改善了机体的高凝状态。此结果与之前报道的结果一致[8,9]。在疗效方面，低分子肝素钠组患者的总有效率达到97.14%，明显优于对照组的74.29%(P<0.05)，提示低分子肝素钠治疗下肢静脉血栓具有良好的效果。

在合并下肢DVT的脑出血急性期患者中，虽然抗凝治疗存在一定风险性，但有研究证实，颅内血肿扩大多发生在脑出血6 h内，少数在6～24 h，超过24 h几乎不出现血肿扩大。本研究结果表明，在脑出血5～7 h给予低分子肝素钠抗凝治疗，未发现颅内出血加重及其他部位出血，提示低分子肝素钠在治疗脑出血急性期合并下肢静脉血栓形成患者的抗凝治疗中，临床应用安全可靠。

综上所述，高血压脑出血急性期合并下肢静脉血栓形成患者给予低分子肝素钠抗凝治疗，可有效改善血液高凝状态，减轻下肢肿胀等临床症状，减少肺栓塞发生，同时未增加出血风险，具有良好的疗效与安全性。