美洛昔康联合英夫利西单抗治疗强直性脊柱炎的疗效及对血清SOST、BMP-2水平的影响

胡娇娇，王涛

(1.广州中医药大学，广东广州 511400；2.广州中医药大学附属佛山中医院，广东佛山 528000)

强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是临床常见的慢性风湿性及炎症性疾病，其治疗以药物为主，包括生物制剂、非甾体抗炎药等。美洛昔康是AS常用非甾体抗炎药物，具有显著的镇痛、抗炎以及和解热作用，同时其肠道反应较轻。此外，肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂在 AS的治疗中起效迅速，能够有效改善患者肿胀、疼痛表现[1]。本文探讨美洛昔康联合英夫利西单抗治疗AS的疗效及对血清SOST、BMP-2水平的影响，研究TNF-α抑制剂对AS骨结构损伤及病情活动的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中华医学会风湿病学分会《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》[2]中的诊断标准；年龄>18岁且具备良好治疗依从性；未合并脊柱肿瘤、结核或严重退行性疾病；对治疗药物无过敏史。排除标准：纳入前1个月有治疗史；脊柱畸形；合并肝、肾等其他器官严重疾病。本研究对象为2016年2月～2018年2月本院收治的64例AS患者，采用随机数字表法均分为两组。对照组给予柳氮磺吡啶、美洛昔康等进行常规治疗，观察组在此基础上联合英夫利西单抗，连续治疗30周。观察组男20例，女12例；年龄22～45岁，平均(29.88±4.76)岁；病程2～6年，平均(4.02±0.59)年。对照组男21例，女11例；年龄21～43岁，平均(28.97±4.65)岁；病程2～7年，平均(3.98±0.60)年。本研究经本院医学伦理委员会批准，受试者知情同意。两组临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

对照组给予柳氮磺吡啶、美洛昔康等进行常规治疗，美洛昔康胶囊，每日早晚各一次，每次1粒(7.5 mg)，温水吞服；柳氮磺吡啶肠溶片，每日8片(2 g)，分3～4次口服，连续治疗30周，根据患者病情改善情况可在治疗8周后酌情减少药量。观察组在此基础上联合英夫利西单抗，静脉滴注，剂量为5 mg/kg，第1、2、6周各治疗1次，随后每8周再治疗1次，共30周，合计治疗6次。

1.3 观察指标

病情活动指标：(1)采用VAS评分评价疼痛情况；(2)BASDAI评分：包括关节肿胀、疼痛、疲倦以及晨僵等维度，共10分，分值越高表明AS病情严重；(3)BASFI评分：包括家务、穿衣、行走等动作，共计10分，分值高表明功能越差；(4)治疗前后血清CRP水平采用酶联免疫吸附试验(ELIAS)检测，ESR参照魏氏法[3]检测，血清BMP-2、SOST采用ELIAS法检测；(5)临床表现：治疗前后记录晨僵时间；(6)Schober试验：距离越大提示脊柱活动度越好；(7)扩胸度：直立位下深呼吸第4肋间隙胸围差。

临床疗效[4]：临床缓解：腰骶疼痛、肿胀消失，活动显著改善，无晨僵，ESR、CRP恢复正常；显效：临床表现、病情活动指标均明显改善，ESR、CRP改善≥50%；有效：临床表现、病情活动指标改善≥3项；无效：不及以上标准者。

1.4 统计学分析

2 结果

治疗后两组病情活动指标均显著降低，且观察组治疗后VAS评分、BASFI指数、BASDAI指数、ESR与血清CRP显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。治疗后两组临床表现均显著改善，且治疗后组间晨僵时间、扩胸度、Schober试验差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。治疗后两组血清SOST水平显著升高，BMP-2水平显著降低，且治疗后组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 两组病情活动指标比较

表2 两组临床表现指标比较

表3 两组血清SOST、BMP-2水平比较

观察组32例中，临床缓解18例，显效8例，有效4例，无效2例，治疗总有效率为93.75%；观察组32例中，临床缓解14例，显效6例，有效6例，无效6例，治疗总有效率为81.25%，两组总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间，观察组出现肝功能异常3例，消化道反应5例，皮肤反应2例，白细胞减少2例；对照组出现肝功能异常2例，消化道反应3例，皮肤反应2例，白细胞减少1例，两组不良反应无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

AS是青少年最常见的慢性炎性关节炎，炎性侵犯包括骶髂关节、中轴脊柱关节、外周大关节以及脊柱旁软组织等，表现为不同程度的腰背部疼痛以及活动功能受限。口服非甾体抗炎药、抗风湿药物是AS常用治疗方案，一定程度上能够改善临床症状，降低炎症反应。但研究显示，对于活动度较高者，因其关节骨质受TNF-α高表达的影响而处于持续破坏状态，因此单纯的抗炎镇痛疗效具有一定局限性[5]。因此，TNF-α抑制剂的使用以及纠正AS患者骨破坏对AS的预后具有重要意义。

英夫利西单抗属于TNF-α抑制剂，能够下调血清、关节滑膜组织的TNF-α-mRNA表达，抑制炎症因子介导的骨破坏作用，改善中轴与肌腱端病变。同时，英夫利西单抗能够下调白细胞介素、粒-巨噬细胞集落刺激因子及干扰素的合成，降低细胞间黏附分子的表达水平，进一步减少金属蛋白酶的合成，以降低关节损伤[6]。AS患者骨损害包括骨丢失以及新骨形成两个过程，病灶中骨赘形成也是导致其疼痛症状与功能受限的主要原因之一[7]。近年有报道认为，英夫利西单抗不仅能抑制AS患者的炎性反应，还对机体骨形成生物活性具有抑制作用，能延缓骨增生[8]。SOST基因缺失与突变会导致人体骨骼的过度生长，BMP-2是骨形态发生蛋白家族的重要成员，能刺激前体细胞分化为肥大软骨细胞、软骨细胞以及成骨细胞[9]。而TNF-α在关节滑膜中能诱导BMP-2表达，使BMP信号通路激活，加快关节骨赘生成。本研究治疗后观察组SOST水平高于对照组，BMP-2水平低于对照组(P<0.05)，也证实了上述机制的作用。因此笔者认为，TNF-α抑制剂英夫利西单抗能通过下调BMP-2表达、上调SOST表达，以降低关节骨赘生成，降低骨结构损伤。