低分子肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的效果及对凝血功能、血管内皮功能的影响

焦建华，李 霞

急性肺栓塞是呼吸内科急危重症，是来自静脉系统或右心的血栓栓子脱落，随血液循环阻塞肺动脉或其分支，导致肺循环障碍的一种临床综合征，患者在较短时间内可出现面色苍白、呼吸困难、胸闷、咳嗽、胸痛、咯血等症状[1]。急性肺栓塞近年发病率明显升高，已成为第三大致死性心血管疾病，发病率为(100～200)/10万[2]。目前，本病发病机制尚未完全明确，但与血流淤滞、血液高凝状态及血管内皮功能损伤有关[3]。本病病死率较高，若治疗不及时，会严重威胁患者生命，故早期合理治疗十分重要。急性肺栓塞常用治疗方法包括药物保守治疗、手术治疗及介入治疗，对于未发生严重栓塞者通常采取抗凝保守治疗，能有效抑制血栓形成，促进血栓溶解，同时避免再次栓塞，既往常用抗凝治疗方案为低分子肝素钙联合华法林，收到一定的效果。低分子肝素钙是普通肝素经酶或化学聚集产生的一种抗凝剂，可通过结合抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子活性，并能抑制血小板聚集及纤维蛋白原(FIB)转变为纤维蛋白，且生物利用度高[4]。华法林属香豆素类口服抗凝剂，通过抑制维生素K在人体肝细胞合成多种凝血因子起到显著抗凝作用，还能调节纤维蛋白溶解系统清除血栓[5]。但有研究发现，应用华法林后易使血栓复发风险增加，其半衰期长、起效缓慢，易受饮食、药物等因素影响，且易出现抗凝不足或抗凝过度情况，另外在与低分子肝素钙联合治疗期间需频繁监测机体凝血功能，因而临床应用受限[6]。2019年欧洲心脏病学会制定的“急性肺栓塞诊断和管理指南”中推荐利伐沙班作为急性肺栓塞的首选抗凝药物[7]。利伐沙班属于Ⅹa因子抑制剂，通过抑制内源性及外源性凝血途径发挥抗凝作用，无须其他辅助因子(如抗凝血酶Ⅲ)即可特异性抑制Ⅹa因子合成，抑制血栓形成，且起效快、代谢快，生物利用度及耐受性佳，受食物、药物干扰少，在使用过程中无须密切监测机体凝血功能，能够有效弥补华法林治疗的不足[8]。故此，本研究旨在观察低分子肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的效果及对凝血功能、血管内皮功能的影响，以期更好地治疗本病，现报告如下。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：①均符合2019欧洲心脏病学会《急性肺栓塞诊断和治疗指南》中急性肺栓塞的诊断标准[9]，并经心脏多普勒彩色超声、肺动脉CT造影检查证实诊断；②非大面积急性肺栓塞者；③均为首次发病；④年龄41～58岁，性别不限；⑤循环系统稳定且未行溶栓及手术治疗者；⑥近2周内无抗凝药物应用史；⑦对本研究使用药物不过敏；⑧临床资料完整。

1.1.2排除标准：①伴认知功能障碍及精神疾病者；②伴恶性肿瘤、严重血液系统疾病、急慢性感染、自身免疫性疾病、严重肝肾功能损伤者；③对本研究使用药物过敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤凝血功能异常或存在明显活动性出血者；⑥近2周内有抗凝剂、糖皮质激素、免疫抑制剂应用史者；⑦存在抗凝治疗禁忌证或需接受溶栓或手术治疗者；⑧临床资料欠缺者。

1.2一般资料 选取我院2018年11月—2020年9月收治符合纳入及排除标准的急性肺栓塞患者113例，其中男62例(54.87%)，女51例(45.13%)；年龄41～58(47.12±1.34)岁；体质量指数22～28(25.64±2.39)kg/m2；发病时间6～72(27.83±6.19)h；肺栓塞严重程度指数(PESI)分级：Ⅰ级25例(22.12%)，Ⅱ级48例(42.48%)，Ⅲ级40例(35.40%)。根据治疗方法的不同分为研究组59例和对照组54例。两组性别、年龄、体质量指数、发病时间、PESI分级等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。所有患者均签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

表1 不同方法治疗急性肺栓塞两组的基线资料比较

1.3治疗方法 两组入院后绝对卧床休息，并给予氧疗、镇痛、抗感染等治疗，在此基础上对照组采用低分子肝素钙联合华法林治疗，研究组采用低分子肝素钙联合利伐沙班治疗。两组治疗3个月后比较疗效。

1.3.1对照组：患者给予低分子肝素钙(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20052319)100 U/kg皮下注射，每12小时给药1次，2 d后加用华法林(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314)2.5 mg口服，每日1次，连续治疗5 d后根据国际标准化比值调整药物剂量，当国际标准化比值连续两次达2～3后停用低分子肝素钙，继续华法林口服满3个月。

1.3.2研究组：患者低分子肝素钙用法及用量同对照组，应用低分子肝素钙治疗2 d后加用利伐沙班(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20193225)20 mg口服，每日1次，治疗7 d后停用低分子肝素钙，持续利伐沙班口服满3个月。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效：①显效：治疗后，复查肺动脉CT造影示缺损肺段数减少>75%，胸痛、呼吸困难、发绀等症状基本消失，凝血和血气分析指标恢复正常；②好转：治疗后，复查肺动脉CT造影示缺损肺段数减少51%～75%，胸痛、呼吸困难、发绀等症状较前改善，凝血和血气分析指标较前明显改善；③无效：治疗后，未达到以上标准或病情加重[10]。总有效率=(显效+好转)/总例数×100%。

1.4.2临床症状消失时间：比较两组呼吸困难、胸痛、发绀症状消失时间。

1.4.3凝血功能：两组治疗前及治疗3个月后分别抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，2000 r/min离心10 min，取血浆，应用C2000-A型全自动血凝分析仪(北京普利生仪器有限公司)测定凝血酶原时间(PT)、FIB、活化部分凝血活酶时间(APTT)水平，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，检测步骤严格按试剂盒说明书进行操作。PT参考值范围12～16 s，FIB参考值范围2～4 g/L，APTT参考值范围31～43 s。

1.4.4肺功能：两组治疗前及治疗3个月后采用IOS型肺功能检测仪(上海寰熙医疗器械有限公司)检测第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)水平。

1.4.5血管内皮功能：两组治疗前及治疗3个月后分别抽取清晨空腹肘静脉血5 ml，2000 r/min离心10 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验检测可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、内皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)及一氧化氮(NO)水平，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。sICAM-1参考值范围120～180 μg/L，ET-1参考值范围50～70 ng/L，TXB2参考值范围200～300 μmol/L，NO参考值范围60～90 μmol/L。

1.4.6不良反应：观察比较两组治疗期间恶心呕吐、头晕、皮肤黏膜出血、牙龈出血、过敏反应等不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗3个月后，研究组总有效率为89.83%，对照组为70.37%。研究组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗急性肺栓塞两组的临床疗效比较[例(%)]

2.2症状消失时间比较 研究组呼吸困难、胸痛、发绀症状消失时间均明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗急性肺栓塞两组的症状消失时间比较

2.3凝血功能指标比较 治疗前，两组PT、FIB及APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组PT、APTT较治疗前明显升高，FIB较治疗前明显降低，且研究组PT、APTT升高程度及FIB降低程度均明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗急性肺栓塞两组治疗前后的凝血功能指标比较

2.4肺功能指标比较 治疗前，两组FEV1、FEV1%及FVC%比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FEV1、FEV1%及FVC%均较治疗前明显升高，且研究组升高程度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 不同方法治疗的急性肺栓塞两组治疗前后肺功能指标比较

2.5血管内皮功能指标比较 治疗前，两组sICAM-1、ET-1、TXB2及NO比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组sICAM-1、ET-1、TXB2较治疗前明显降低，NO较治疗前明显升高，且研究组sICAM-1、ET-1、TXB2降低程度及NO升高程度均明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表6。

表6 不同方法治疗急性肺栓塞两组治疗前后的血管内皮功能指标比较

2.6不良反应发生情况比较 治疗期间，研究组不良反应总发生率为8.47%，对照组为24.07%。研究组不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。两组不良反应较轻微，均未予特殊干预自然缓解，未影响后续治疗。

表7 不同方法治疗的急性肺栓塞两组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

急性肺栓塞是因内源性或外源性栓子阻塞肺动脉主干或分支所致肺循环障碍的一种呼吸内科急危重症，中老年人群高发，其发病机制十分复杂，手术史、长期卧床、妊娠、口服避孕药，以及慢性心肺疾病、恶性肿瘤等合并症为主要致病诱因[11-12]。有研究认为，急性肺栓塞的发生与血管内皮功能损伤、血液高凝状态、血流淤滞有密切关系[13-14]。目前，我国急性肺栓塞发病率不断升高，仅次于冠心病、高血压病，病死率仅次于肿瘤、心肌梗死位居第三位，卫生部调查显示，我国每年有0.5%～2.0%的急性肺栓塞患者死亡[2]，故及时治疗对本病具有十分重要的临床意义。

急性肺栓塞的治疗原则是迅速疏通阻塞的肺血管、预防新血栓形成，目前主要方法有药物保守治疗、手术治疗及介入治疗。有研究指出，对于未发生严重栓塞者抗凝治疗是首选方案，90%以上的患者可获益，能有效抑制血栓形成，促进血栓溶解，同时避免再次栓塞[15]。既往常用方案为低分子肝素钙联合华法林，可收到一定的效果，低分子肝素钙能选择性抑制Ⅹa因子活性，促进纤维蛋白溶解，抑制血小板聚集、释放及FIB转变为纤维蛋白。华法林能抑制维生素K在肝细胞合成多种凝血因子，从而起到显著抗凝效果，还能调节纤维蛋白溶解系统清除血栓[16]。但华法林易增加血栓复发风险，因而临床应用受限。“急性肺栓塞诊断和管理指南”推荐利伐沙班作为急性肺栓塞的首选抗凝药物。利伐沙班是高选择性Ⅹa因子抑制剂，通过直接与游离Ⅹa因子结合起抗凝作用，可通过外源性或内源性途径阻断凝血酶生成，有效抑制血液凝集，且具有代谢率高、起效快、不易受药物或食物干扰、治疗过程中无须监测凝血功能、用药耐受性高、使用方便、长期用药不会造成体内蓄积、对肝肾功能影响小、出血风险低等优点[17-19]。因此本研究旨在观察低分子肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的效果，结果显示，治疗3个月后，研究组总有效率为89.83%高于对照组的70.37%，且研究组呼吸困难、胸痛、发绀症状消失时间均短于对照组。提示低分子肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的效果明显优于低分子肝素钙联合华法林，可有效提高临床疗效，缩短症状消失时间。

PT和APTT是反映外源性、内源性凝血功能的敏感指标，二者缩短表明机体处于血液高凝状态，反之表明机体凝血机制障碍，而FIB可直接参与凝血过程[20]。FEV1、FEV1%、FVC%是临床常用于评估机体肺功能的有效指标。本研究结果显示，治疗后，PT、APTT、FEV1、FEV1%、FVC%较治疗前明显升高，FIB较治疗前明显降低，且研究组PT、APTT、FEV1、FEV1%、FVC%升高程度及FIB降低程度均明显大于对照组。提示与低分子肝素钙联合华法林比较，低分子肝素钙联合利伐沙班治疗更有利于改善急性肺栓塞患者凝血功能和肺功能。血管内皮损伤不仅是肺栓塞的主要病理特征，而且是导致机体血栓形成的重要原因，有研究发现，利伐沙班可通过抑制ET-1和碱性成纤维细胞生长因子mRNA表达，拮抗氧自由基产生，进而修复受损的血管内皮细胞[21-22]。本研究结果显示，治疗后，两组sICAM-1、ET-1、TXB2较治疗前明显降低，NO较治疗前明显升高，且研究组sICAM-1、ET-1、TXB2降低程度及NO升高程度均明显大于对照组。提示低分子肝素钙联合利伐沙班对于急性肺栓塞患者血管内皮功能的改善作用显著。

一般情况下，抗凝治疗过程中较常见的不良反应为出血，以皮肤黏膜或穿刺点出血为主，少数患者会发生牙龈或消化道出血，此外还会有个别患者出现头晕、消化道反应及过敏反应。本研究结果显示，治疗期间，研究组总不良反应发生率为8.47%低于对照组的24.07%，且不良反应均较轻微，未予特殊干预自然缓解，未影响后续治疗。提示低分子肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的安全性优于低分子肝素钙联合华法林。

综上所述，与低分子肝素钙联合华法林比较，低分子肝素钙联合利伐沙班治疗急性肺栓塞的临床效果更为显著，可有效缩短症状消失时间，改善凝血功能、肺功能和血管内皮功能，并明显减少不良反应的发生。