托伐普坦治疗老年慢性心力衰竭合并低钠血症的疗效与安全性

张润萍

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是随各类异质性基础心脏病发展而来的临床综合征，是心脏疾病的终末阶段，已经成为老年人反复住院的常见原因。慢性心力衰竭的治疗常采用限盐及排钠利尿剂(如袢利尿剂、醛固酮拮抗剂等)，利尿剂是治疗心力衰竭的基石，但长期应用常规利尿剂会造成血钠、血钾浓度降低，由此导致低钠血症。低钠血症可诱发心律失常，甚至意识障碍、抽搐，危及生命[1]。近年来，研究发现血管加压素(arginine vasopressin，AVP)参与了心力衰竭的发生发展，且AVP非渗透性分泌是低钠的最主要原因[2]。托伐普坦作为一种新型的AVP V2受体拮抗剂，可以使血浆中钠离子浓度升高，有助于多余水分从尿液中排出，为治疗慢性心力衰竭合并低钠血症的新型药物。本研究旨在探讨托伐普坦治疗老年慢性心力衰竭合并低钠血症病人的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年1月—2019年10月在我院治疗的慢性心力衰竭伴低钠血症的老年病人42例。纳入标准：①年龄≥65岁；②血清钠浓度<130 mmol/L；③纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级。排除标准：①对托伐普坦过敏或禁忌；②血流动力学不稳定；③影响心室充盈或/和射血功能的心脏结构机械性障碍，如心包积液、缩窄性心包炎、严重的瓣膜疾病、肥厚型或限制型心肌病、重度主动脉瓣狭窄等；④安置辅助循环装置；⑤严重肝肾功能不全；⑥急性心肌梗死。随机分为托伐普坦组与对照组，每组21例。托伐普坦组，男12例，女9例，年龄(71.5±3.5)岁；对照组，男11例，女10例，年龄(70.3±3.8)岁。两组年龄、性别、NYHA心功能分级、血钠、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、血肌酐水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 治疗方法 根据病人的病情，在住院期间予休息、吸氧、控制水的摄入量，服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、血管活性药物(硝酸酯类药物)及醛固酮受体拮抗剂。在此基础上，对照组给予缓慢静脉输注3%氯化钠(200 mL/d)，托伐普坦组给予口服托伐普坦(浙江大冢制药有限公司生产，国药准字：H20110115)7.5 mg/d，两组均给予静脉推注呋塞米注射液(上海利丰制药有限公司生产)20～40 mg/d，连续治疗7 d。

1.3 观察指标 连续7 d记录病人24 h尿量，并取病人外周血应用全自动生化分析仪(日立7600)检测血清钠、N末端B型脑钠肽前体(N-tenminal pro-brain natriutetic peptide，NT-proBNP)水平，观察两组治疗后心功能分级情况，并记录用药期间不良反应。

2 结 果

2.1 两组治疗后24 h尿量、NT-proBNP、血清钠比较 治疗后，与对照组比较，托伐普坦组24 h尿量、血清钠水平均升高，NT-proBNP水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗后24 h尿量、NT-proBNP、血清钠比较 (±s)

2.2 两组治疗后心功能分级比较 治疗后，托伐普坦组较对照组心功能改善更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗后心功能分级比较 单位：例(%)

2.3 两组不良反应比较 两组高钠血症、血清总胆红素>2倍、丙氨酸氨基转移酶>3倍、血肌酐>1.5倍、口干发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组不良反应比较 单位：例(%)

3 讨 论

心力衰竭是老年病人常见的疾病，严重影响病人的生活质量，具有较高的患病率、致残率和病死率，已经成为目前严重影响公众健康的世界性健康问题[3]。低钠血症是急性及慢性心力衰竭病人中最常见的电解质异常之一，发生率高达28.5%[4]，在老年病人中更为常见。近年来，流行病学研究发现，低钠血症的发生与心力衰竭的预后关系密切，是心力衰竭再发和死亡的独立危险因素[5]。因此，对于老年心力衰竭病人，改善心力衰竭同时纠正低钠血症的发生显得尤为重要。 心力衰竭发生低钠血症的可能原因为：①右心功能不全导致胃肠道淤血水肿，抑制了氯化钠的吸收；②为降低前负荷，常用的袢利尿剂主要作用于髓袢升支粗段，利尿的同时排钠排钾[6]；③慢性心力衰竭时心脏收缩功能减退，心排血量明显减少、静脉压升高、心房感受器敏感性下降，进而促进AVP分泌增多，从而增加了远曲小管及集合管对水分的重吸收，造成高容量、稀释性低钠血症[7]。因此，慢性心力衰竭伴低钠血症的治疗应该以减少病人体内的水分为主，补盐有加重心力衰竭的危险，故常规的呋塞米利尿抗心力衰竭联合缓慢静脉输注3%氯化钠补钠利水，有一定的治疗效果，但对于心力衰竭病人可能有加重高容量的情况，存在疗效不稳定、增加住院时间及病死率等不足之处。

AVP又称抗利尿激素，参与心力衰竭的发生及发展。AVP是一种由上丘脑视上核和室旁核分泌的九肽，由轴浆运送到神经垂体末梢储存、分泌，心房牵张感受器调控其释放。正常情况下，人体血液内抗利尿激素的含量极低，几乎不表现效应，此时肾脏集合管的内膜不透水，多余水分从尿液中排出。心力衰竭时静脉压升高，心房牵张感受器受体的敏感性下降，使AVP的释放不受抑制，AVP过度分泌，此时AVP与肾脏集合管的V2受体结合激活水通道蛋白，使游离水通过内膜孔道进入细胞，加强集合管对自由水的重吸收，减少游离水的清除，致使水潴留增加，导致血容量增加及稀释性低钠血症[8]。因此，阻断AVP的作用为临床治疗心力衰竭提供了一种新途径。

托伐普坦为一种新型的非肽类选择性AVP V2受体拮抗剂，可与集合管上的V2受体结合阻断其活性，从而阻断了V2受体介导的肾脏水的重吸收，减少了体液潴留，降低容量负荷，升高钠离子水平，帮助多余的水分从尿液中排出，而对钠、钾的影响小[9]。托伐普坦通过利水保钠，纠正了低钠血症，减轻容量负荷，改善了临床症状，降低了心室舒张末容积及心室壁的张力[10]，减少NT-proBNP的分泌。

本研究结果显示，与对照组相比，托伐普坦组病人24 h尿量明显增加，心功能明显改善，且具有较强的升高血钠的作用(P<0.05)。与对照组相比，托伐普坦未造成血肌酐、血丙氨酸氨基转移酶、总胆红素的上升，无严重不良反应。对老年心力衰竭病人，尤其是合并有低钠血症者具有较高的临床应用价值。