中医药干预PLA2G6型帕金森病1例报道并文献复习

陶 庄，乔丹丹，陈 龙，韩富华，孙林娟

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)也称为震颤麻痹，是仅次于阿尔茨海默病的常见神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常为特征表现[1]。PLA2G6基因突变是大脑无异常铁沉积成人病人肌张力障碍-帕金森综合征发生的主要因素，PLA2G6基因为常染色体隐性遗传性帕金森病致病基因，主要临床表现有发育迟缓、肌张力障碍、大脑萎缩、轴索肿大，部分病人有大脑铁沉积等。现报告1例中医药干预治疗的PLA2G6型帕金森病病人，并复习相关文献，以期提高对本病的认识。

1 资 料

1.1 现病史 病人，男，33岁，中专学历，自由职业。因“渐进性四肢僵硬、无力2年”于2019年4月16日入院。病人于2017年5月无明显诱因出现左侧肢体僵硬，屈伸不利，行走不能，左上肢不自主抖动，言语欠清，并见多汗，性欲减退，遂病人就诊于北京某医院，考虑为“锥体外系综合征”，给予口服多巴丝肼片(具体药物剂量不详)治疗，起初症状改善明显，3个月后症状较前加重，出现异动症及开关现象，10个月前病人自行停用多巴丝肼片，继而渐进性出现明显四肢僵硬，不能独立站立及行走，需双人扶持，双上肢不自主抖动明显，遂来我院就诊。既往史(-)。个人史：无毒物、粉尘及放射性物质接触史，无吸烟、酗酒史。家族遗传病史(-)，父母非近亲结婚。

1.2 体格检查 内科系统(-)。意识清，精神正常，构音欠清，记忆力、定向力、计算力、理解力正常。双瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射正常，双眼球向左右及上下方向运动灵活，粗测视野无缺损，眼震(-)，复视(+)，双侧额纹对称，左侧鼻唇沟略浅，示齿口角右偏，伸舌居中，软腭抬举有力，悬雍垂偏向右侧。颈软无抵抗，左侧肢体肌力Ⅴ(-)级，右侧肢体肌力Ⅴ级，四肢及躯干肌张力偏高，双上肢肌腱反射(+++)，双下肢肌腱反射(+)，左侧病理征(±)，右侧病理征(+)，左下肢针刺觉稍减退，双侧关节位置觉及深感觉正常，左侧指鼻试验欠稳准，双侧轮替试验、跟-膝-胫试验较稳准，闭目难立征(+)。

1.3 辅助检查 2019年4月16日，心电图：正常。2019年4月17日血清叶酸6.60 nmol/L。血生化：丙氨酸氨基转移酶71.70 U/L，总胆汁酸14.16 μmol/L，肌酐55.00 μmol/L，总二氧化碳21.90 mmol/L 。全血肌钙蛋白T定量测定0.023 ng/mL。血常规、脑利钠肽(BNP)、血管介质三项、高血压激素4项、感染疾病定量检测、甲状腺功能、糖化血红蛋白、凝血功能未见明显异常。2019年4月19日磁共振(MR)颅脑平扫+弥散、脑质磁共振成像(MRI)平扫未见异常，左侧下鼻甲肥大。2019年4月17日，统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分98分。Hoehn-Yahr分期5期。抑郁量表(CES-D)评分54分。简易精神状态检查量表(MMSE)评分28分。便秘量表评分10分。帕金森中医量表评分：主症8分，次症8分，兼症40分。2019年5月28日，家族全外显子检测：病人PLA2G6 基因复合杂合突变 [c.991G>T(p.Asp331Tyr)杂合突变及c.109C>T(p.Arg37Ter)杂合突变]，其中c.109C>T(p.Arg37Ter)来自母亲，c.991G>T(p.Asp331Tyr)来源未知。详见表1、图1、图2。

表1 家族全外显子检测结果

图1 PLA2G6：NM_003560.2:c.991G>T(p.Asp331Tyr)

图2 PLA2G6：NM_003560.2:c.109C>T(p.Arg37Ter)

2 讨 论

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的常见神经系统变性疾病，以其典型核心症状静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常为特征表现，其发病率及患病率随年龄增长而增加，全球60岁以上人群中有2%～3%罹患此病[2]，随着我国人口老龄化趋势的到来，我国帕金森病患病率不断上升。一项纳入13项横断面研究涉及1 226例帕金森病病人的Meta分析结果显示：1983年—2009年我国全人群帕金森病患病率为2/10万，797/10万人年[3]。流行病学资料显示，10%～15%的帕金森病病人有家族史，呈家族聚集性发病特点，其余呈散发性帕金森病，既往研究已定位13个帕金森病基因位点，分别命名为PARK1～13[4]。PLA2G6基因位于22q13.1，大小约为6.0 Mb，编码产生磷脂酶A2Ⅵ型，该基因有多个转录本，NM_003560编码806个氨基酸，具有磷脂酶活性，NM_003560.2:C.991G>T是一个错义变异，导致PLA2G6基因的第331号氨基酸由天冬氨酸变为酪氨酸，该变异在千人基因组的频率为0.000 2，在ExAC外显子数据库中频率为0.000 048(其中东亚人群的频率为0.001 39)，在gnomAD外显子数据库中频率为0.000 044(其中东亚人群的频率为0.000 636)，在ClinVar中，这个变异的致病性分级为致病，对应疾病为早发性帕金森病[5]；NM_003560.2:C.109C>T是一个无义变异，导致PLA2G6基因的蛋白翻译提前终止，该变异在ExAC外显子数据库中频率为0.000 033(其中东亚人群的频率为0)，在gnomAD外显子数据库中频率为0.000 037(其中东亚人群的频率为0)，在ClinVar中，这个变异的致病性分级为致病，对应疾病为婴儿神经轴锁变性或脑组织铁沉积神经变性疾病[6-7]。有研究发现PLA2G6基因突变是大脑无异常铁沉积成人病人肌张力障碍-帕金森综合征发生的主要因素，对于肌张力障碍-帕金森综合征病人，而颅脑MRI检查无异常信号者，应考虑PLA2G6基因突变可能，故将PLA2G6基因位点命名为PARK14[8]。根据临床表现的不同，将与PLA2G6基因突变有关的帕金森病分为肌张力障碍-帕金森综合征、常染色体阴性遗传早发性帕金病综合征(autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP)和早发性帕金森病(early-onset parkinsonism，EOP)[9]。本案中病人青年起病，病程进展迅速，以单侧肌张力障碍症状为首发症状，肌张力障碍和运动症状明显，随着疾病病程进展，病人四肢肌张力障碍症状明显，面部表情减少，双上肢静止性震颤，慌张步态，下肢拖拽，姿势平衡障碍，不能独自行走，病程中伴见便秘、多汗、性欲减退等自主神经功能障碍，抑郁量表评分提示抑郁状态，早期对多巴制剂反应较好，但其疗效减退迅速，后不规律服用多巴制剂，病情进展迅速；颅脑MRI检查未见明显异常，结合家族全外显子检测提示PLA2G6基因复合杂合突变，故该病人诊断为PLA2G6型帕金森病肌张力障碍-帕金森综合征型。

帕金森病属于中医学“震颤症”“头摇”“振摇”“震颤”“颤证”等病症范畴。对于本病的病因病机，历代医家认为该病多是本虚标实之证，肝肾两虚、气血亏耗是其本，风、痰、火、瘀、毒是其标，证型以痰热风动证、肝肾阴虚证、血虚风动证、血虚夹痰证、髓海不足证为主，疾病初期，以邪盛为主，本虚之象并不明显，治疗以清热、化痰、息风为主，病程长者，本虚之象常突出，常以滋补肝肾、益气养血、调阴补阳为治疗大法[10-12]。

病人因“渐进性四肢僵硬、无力2年” 于2019年4月16日就诊，刻下症见：精神状态差，肢体僵硬，左侧明显，不能独立站立及行走，需双人扶持，双上肢不自主震颤，言语不清，饮水呛咳，腰膝酸软，神疲乏力，胸闷脘痞，时有自汗，偶有头晕目眩，不欲饮食，小便正常，大便干硬，3日/次，舌质红，苔黄腻，脉沉弦细。西医诊断：肢体僵硬原因待查，中医诊断：痉证(病)，肝肾亏虚，风痰上扰。中药予金水六君煎、四妙散、止痉散合四物汤加减，以培补肝肾、息风化痰、养血活血，具体方药：熟地黄30 g，当归12 g，法半夏10 g，化橘红10 g，茯苓30 g，白芍20 g，生甘草10 g，麸炒苍术12 g，关黄柏10 g，牛膝15 g，绵萆薢10 g，桑枝12 g，全蝎3 g，蜈蚣3 g，地龙10 g，麸炒薏苡仁15 g，炒僵蚕10 g，天麻10 g，羌活12 g，砂仁5 g，7付，水煎服，日一剂，分两次温服。因诊断不明确，考虑有代谢性疾病，西药予叶酸片5 mg口服，每日2次；辅酶Q1010 mg，每日3次。病人服药后肢体僵硬无力改善，可在家人搀扶下行走，双手震颤较前稍减轻，言语欠清，原方继服14付。

2019年6月4日复诊，病人肢体僵硬、不能行走、震颤、腰膝困重等症状较前未见明显改善，病人诉近日自觉烦躁，情绪低落，汗多且黏，盗汗，稍活动可浸湿衣被，纳食不香，偶有反酸，眩晕，白天困倦，夜间入睡困难，易醒口干不欲饮水，口黏腻，小便频，色黄，大便干，2～3日1次。舌红，边有齿痕，苔黄腻，脉沉弦。根据家族全外显子检测明确诊断为：PLA2G6型帕金森病。帕金森病属中医学“颤证”范畴，四诊合参，辨证为痰热内扰证。予温胆汤合四物汤加减，以清热化痰，养血息风，具体方药如下：法半夏10 g，化橘红10 g，茯神30 g，炙甘草10 g，竹茹10 g，麸炒枳实10 g，胆南星10 g，当归12 g，生地黄30 g，川芎10 g，白芍30 g，玫瑰花10 g，代代花10 g，地龙10 g，僵蚕10 g，28付，用法同前。诊断明确，停用叶酸和辅酶Q10。家属认为曾经服用美多芭无效，拒绝服用。

2019年7月2日三诊，病人服药后肢体僵硬症状明显改善，可自己行走，烦躁、汗出、眩晕、失眠症状也明显好转，病人纳食不香，小便频，色黄，原方加醋鸡内金10 g、猪苓10 g、盐车前子10 g、赤小豆10 g，28付，用法同前。查体仍有四肢肌张力增高，故说服家属后给病人加用多巴丝肼片0.125 g口服，每日3次。

病人服药后，症状明显改善，基本可正常生活，定期于门诊随诊至今，病情控制平稳。2019年11月19日复查：UPDRS评分30分，Hoehn-Yahr分期3期，CES-D量表评分14分，MMSE量表评分28分，便秘量表评分6分，帕金森中医量表评分：主症5分，次症4分，兼症32分。

病人青年起病，进展迅速，久病不愈，多因肾气不足，五脏根基不稳，易招外邪，扰动筋脉，又肝肾乙癸同源，水不涵木，下虚则高摇，故致肢体拘急颤动、言语不清、饮水呛咳之证，肾虚及脾，痰湿内生，而见胸闷脘痞、不欲饮食，亦可致头晕目眩之土不栽木之状，病久入络，脉络空虚，气虚不足则神疲乏力、时有自汗、大便干结难行，虚风内动，筋脉失养，不能自持，故而肢体无力、行走不能、运动迟缓。如明代孙一奎《赤水玄珠·颤振门》所言：“木火上盛，肾阴不充，下虚上实，实为痰火，虚则肾亏”。故予中药金水六君煎、四妙散、止痉散合四物汤加减，以培补肝肾、息风化痰、养血活血。病人服药后肢体僵硬等症状稍好转，但继服疗效欠佳，且服药后出现汗多、心烦症状，考虑病人为青壮年男性，虽病日久，但观其舌脉，正气尚存，予滋腻扶正之品太过，易使邪滞，助邪滋涨。邪聚日久化热，炼液为痰，痰热熏蒸，故见自汗盗汗，汗黏腻；痰热扰神，故见心烦、失眠等症状，故更方用温胆汤合四物汤加减，温胆汤清热化痰以驱邪为主，颤证多与风邪相关，“治风先治血，血行风自灭”，故取四物汤加减，以扶正驱邪。

PLA2G6型帕金森病多青年起病，病情进展迅速，肌张力障碍和运动症状突出，可以自主神经功能障碍、精神心理障碍为首发症状，渐进性出现帕金森病典型核心症状静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态异常，早期对多巴制剂反应较好，其疗效减退迅速伴严重异动症。中医药联合多巴制剂可提高PLA2G6型帕金森病临床疗效，减少副作用和多巴制剂的用量。