冠心病慢性心力衰竭病人住院前后血清NT-proBNP、cTnI、sST2、GDF-15变化及其影响因素

陈鑫龙，田 晶，张 青，杨 弘，韩 瑞，任 嘉，闫晶晶，张岩波，韩清华

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)病人心肌舒张功能减退、心肌收缩力减弱及心排出量降低，导致机体代谢需求不能满足和生理活动受限，从而引发一系列的临床症状[1]。冠心病病人由于冠状动脉粥样硬化造成管腔狭窄，从而造成心脏顺应性降低、心肌供血不足及心肌的氧供需失衡，最终参与了慢性心力衰竭的发生和发展[2]。参与这一病理过程的各种心力衰竭生物标志物均发生不同程度的变化。研究证实，心力衰竭相关的生物标志物可用作慢性心力衰竭诊断、鉴别诊断及疾病严重程度评估，并监测干预治疗的有效性及反映慢性心力衰竭预后[3]。本研究通过测定慢性心力衰竭病人住院前后多种生物标志物水平，评估住院前后生物标志物的变化，并分析其影响因素，以期为慢性心力衰竭的治疗和干预提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月—2018年7月于山西医科大学第一医院住院的冠心病慢性心力衰竭病人85例，其中男55例(64.7%)，女30例(35.3%)；年龄(69.24±12.18)岁；左室射血分数(39.47±13.88)%。严格按照本课题组制定的电子病历报告表(chronic heart failure electronic case reported form，CHF-eCRF)收集病人住院期间的电子病例信息，包括病人一般信息、症状、体征、化验检查、影像学检查、治疗措施等。签署知情同意书并严格按照纳入标准和排除标准选择研究对象。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：年龄≥18岁；根据世界卫生组织(WHO)冠心病临床诊断标准，结合临床症状、病史、实验室检查、冠状动脉造影、冠状动脉CT、负荷心肌显像及心电图改变诊断为冠心病；有典型的慢性心力衰竭症状或体征；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级～Ⅳ级；近1个月接受心力衰竭药物及其他治疗措施的病人。排除近两个月发生急性心血管事件，并发精神疾病、其他危及生命的疾病，预期生存时间<1年及拒绝参加本项目的病人。

1.3 生物标志物测定 住院前后分别测定生物标志物，包括N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、血清分化生长因子-15(GDF-15)、血清可溶性生长刺激表达基因蛋白2(sST2)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)。入院第2日清晨空腹采集肘静脉血5 mL，3 000 r/min、4 ℃，离心15 min，取上层血清-80 ℃保存待检。所用试剂盒包括NT-proBNP定量检测试剂，购自广州万孚生物科技股份有限公司；cTnI测定试剂盒，购自美国Beckman Coulter公司，货号：A98264；Luminex Human Magnetic Assay GDF-15(BR65)、ST2(BR18)，购自美国R&D公司，货号：LXSAHM-02。实验主要仪器：Beckman Coulter DXI800化学发光仪；Mixmate恒温振荡孵育器；ELx50磁板洗涤器。实验主要方法：免疫荧光层析法测定NT-proBNP；化学发光法测定cTnI；Luminex液相芯片法测定sST2、GDF-15。以上方法均严格按照试剂说明书进行操作。

2 结 果

2.1 生物标志物变化情况

2.1.1 住院前后生物标志物含量比较 与入院时相比，出院时NT-proBNP、cTnI、sST2降低(P<0.05)，GDF-15降低但差异无统计学意义(P=0.06)。详见表1。

表1 住院前后生物标志物含量比较[ M(P25，P75)]

2.1.2 生物标志物降低百分数 与入院时相比，出院时NT-proBNP平均降低948.60 ng/L(29.32%)，cTnI降低0.01 μg/L(25.00%)，sST2降低2 414.85 pg/mL(21.71%)，GDF-15降低240.17 pg/mL(11.40%)。详见表2。

表2 住院前后生物标志物降低百分数 [ M(P25，P75)]

2.2 生物标志物变化影响因素

2.2.1 NT-proBNP变化影响因素评价 多元回归分析结果显示，NT-proBNP减少百分数与陈旧性心肌梗死、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、体质指数(BMI)和年龄有关。既往心肌梗死病史、ALT增高的病人，NT-proBNP降低更明显；高BMI和高龄病人，NT-proBNP降低不明显。详见表3。

表3 多元回归分析NT-proBNP的影响因素

2.2.2 cTnI变化影响因素 秩回归分析结果显示，cTnI减少百分数与ALT和硝酸酯类药物使用有关。ALT增高，cTnI降低明显；应用硝酸酯类药物，cTnI降低不明显。详见表4。

表4 秩回归分析cTnI变化的影响因素

2.2.3 sST2变化影响因素 秩回归分析结果显示，sST2减少百分数与舒张功能降低、年龄、AST有关。舒张功能降低、高龄、AST增高者，sST2降低明显。详见表5。

表5 秩回归分析sST2变化的影响因素

2.2.4 GDF-15变化影响因素 秩回归分析结果显示，GDF-15减少百分数与使用钙拮抗剂、β受体阻滞剂、强心剂及心率、高血压、吸烟有关。使用β受体阻滞剂和强心剂、心率快、高血压、吸烟的病人，GDF-15降低明显。使用钙拮抗剂的病人，经过住院治疗，GDF-15降低不明显。详见表6。

表6 秩回归分析GDF-15变化的影响因素

3 讨 论

心力衰竭是多种病理生理机制共同参与的复杂病理过程，参与该过程的各种生物活性物质可从不同方面反映心脏的状态。冠心病是引起心力衰竭的主要病因[4]。冠心病心力衰竭增加了治疗难度，危及病人生命安全[5]，同时病人对疾病知识不了解、不良心理状态会加重心理负担，降低生活质量，不利于疾病的控制[6]。生物标志物有助于诊断心力衰竭、确定其严重程度、评估预后并指导治疗[7]。本研究通过测定冠心病慢性心力衰竭病人入院时和出院时血清各种生物标志物浓度变化，评价其影响因素，特别是干预治疗措施对该变化的影响，从病理机制水平指导临床干预。在慢性心力衰竭发展和转归过程中，各种生物标志物均发生演变，寻找影响其变化的影响因素对于减弱或抑制相应的病理过程，改善慢性心力衰竭症状和预后具有重要意义。

本研究结果证实，经住院治疗，出院时各种生物标志物均有不同程度的下降，反映病人不同病理过程的进展减弱。其中，NT-proBNP降低百分数为29.32%。这一结果与Omar等[8]的研究结果(26.36%)相近。cTnI降低中位数百分率为25.00%，明显高于Takashio等[9]研究结果(12%)，可能与本研究的研究对象为冠心病人群，更多伴随缺血引起的心肌损伤。与心肌重塑相关的sST2和反应炎症反应的GDF-15分别下降21.71%和11.40%。冠心病是由于冠状动脉狭窄或闭塞引起心肌细胞供血和需血不平衡，心肌细胞急性或慢性坏死，其病理过程主要表现为心肌细胞坏死、心肌肥大和纤维组织增生[10]。本研究结果表明，与冠心病病理过程关系密切的NT-proBNP、cTnI、sST2明显降低，而反映炎症反应的GDF-15未见明显下降，这一结果与冠心病的病理机制一致。

NT-proBNP是一种神经激素，由心肌细胞释放，目前作为心力衰竭诊断与预后评价的金标准，已广泛地应用于临床。一项近期的Meta分析也推荐脑钠肽用作测定临床试验药物或器械治疗反应性的指标[11]。本研究得出，陈旧性心肌梗死和肝功能异常的病人经住院强化治疗后，对住院治疗的反应性好；高龄和肥胖的病人对治疗反应性差，这与Nishikimi等[12]研究一致，而目前其机制仍不明确。因此，慢性心力衰竭病人住院治疗期间，需要特别加强高龄和肥胖病人的规范治疗及病人教育。

cTnI是心肌细胞损伤特异性的标志物。本研究结果表明，肝功能异常的慢性心力衰竭病人，cTnI降低更明显。右心衰竭和全心衰竭时，体循环淤血，特别是肝淤血，影响肝功能，表现为转氨酶升高。因此转氨酶增高的病人，淤血情况更严重，住院期间从减轻充血症状的治疗措施中获益更大。使用硝酸酯类药物的病人，住院前后cTnI变化不明显。Sato等[13]研究表明，住院病人使用硝酸酯类药物治疗，对cTnI无明显影响，与本研究结果一致。因此，在评估住院病人使用硝酸酯类药物疗效时，cTnI水平不能更好地反馈其疗效。

sST2参与左心室肥厚的病理过程，sST2水平可以反映心血管应激和纤维化[14-15]，即心肌重塑。本研究指出，舒张功能减退和高龄是影响sST2的主要原因。大量研究表明舒张功能减退的慢性心力衰竭病人较舒张功能正常的慢性心力衰竭病人sST2水平明显增高[16]。舒张功能减退在高龄慢性心力衰竭病人中更为多见，动物实验也发现sST2水平会随着年龄增加而增加[17]。因此，需要对高龄和心肌舒张功能减退的病人采取更加合理的健康管理模式。

GDF-15属于转化生长因子-β(TGF-β)家族，通过一系列下游信号通路介导炎症反应[18]，心力衰竭时，心室容量和压力负荷增加，由于机械拉伸和缺血，GDF-15表达增高[19]。本研究发现，使用β-受体阻滞剂、强心药的病人GDF-15明显下降，而使用钙拮抗剂(包含二氢吡啶类和非二氢吡啶类)的病人GDF-15下降不明显。与指南药物推荐一致，其作为炎症反应的生物标志物，与药物间的作用机制有待进一步探讨。

本研究的不足之处在于更加注重影响因素的呈现，未能更深入地研究其具体机制。另外，本研究纳入的样本量少，未能引入更多的影响因素，需进一步扩大样本容量，更加客观地评价影响因素的作用。

综上所述，各种生物标志物发生、发展、作用及反馈均有不同的表现，因此，在对慢性心力衰竭进行治疗和干预时，对不同身体状况的病人，通过生物标志物的反馈，采取相对应的措施，对优化慢性心力衰竭，特别是冠心病慢性心力衰竭病人的治疗和干预措施有一定帮助。