中药防治短暂性脑缺血发作的Meta分析

廖映迪，倪小佳，，3，吴梁晖，王睿弘，刘文琛，蔡业峰，，3

短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是指由于脑、脊髓、视网膜局灶性缺血所致，不伴有急性脑梗死的短暂性神经功能障碍，持续时间小于24 h[1]，是卒中的预警信号，属于非致残性缺血性脑血管事件[2]。在我国TIA的患病率为103.3/10万，发病率为23.9/10万，12.3%的病人在TIA症状发生后90 d内会进展为卒中[3]。一项随访5年的研究显示，曾发生TIA或小卒中病人在第1年发生复合心脑血管事件的概率为6.2%，发生卒中的风险为5.1%[4]，在第5年发生复合心血管事件的概率为12.9%，发生卒中的风险增加至9.5%[5]。当发生TIA时神经组织损害相对较轻，是缺血性脑血管病处理的重要时机[6]。阻止TIA向卒中进展，可获得最佳的治疗-效益比，无论对病人或是对社会的卫生经济负担均大有裨益，尽早干预可减少病人的住院时间及花费，故有效的二级预防是减少致残率、复发率和死亡率的重要手段[2]。目前在世界范围内TIA二级预防领域拥有丰富的循证医学证据，各国也先后发布或更新了指南和共识[2，7-8]，针对高危型TIA病人推荐早期双联抗血小板聚集后期改单抗的方案，其获益较大，但并不适用于所有类型的TIA病人，长期服用抗血小板聚集药出血风险较高。TIA在中医学属中风先兆范畴，而中药治疗中风历史悠久，且部分中药制剂预防此病再发具有一定的疗效[9]。但目前尚缺乏系统性综述中药对TIA二级预防的相关证据，各界亦尚未形成统一的推荐意见。为了进一步探索和规范中药对TIA二级预防的临床实践，本研究旨在开展中药对TIA二级预防的系统评价，以期为临床医生提供合理、科学的决策证据，以减少我国TIA和缺血性脑卒中病人的死亡率、复发率和致残率。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1.1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，发表语种不限，不限制纳入文献的发表状态。

1.1.1.2 研究对象 有明确西医诊断标准，包括2007年制定的中国脑血管病防治指南[10]、2009年美国神经病学会发布的TIA科学声明[1]、2011年[11]和2014年[2]中华医学会发布的TIA中国专家共识、2019年更新的各类脑血管病诊断要点[12]，同时需经影像学如CT或磁共振(MR)排除脑梗死。年龄≥16岁，男女不限，国籍及种族不限。

1.1.1.3 干预措施 治疗组中药干预符合《中国药典》2015年版收入的中药、中成药(包括中药提取物)及中药汤剂，纳入中药联合或不联合常规用药。对照组包括空白、安慰剂、西药常规治疗。常规治疗措施包括抗血小板聚集，控制血压、血糖，维持电解质平衡及营养神经等。

1.1.1.4 结局指标 ①主要结局指标为经长期随访(≥3个月)后观察到的TIA病人新发卒中、TIA再发事件、TIA不再发作；②次要结局指标包括治疗疗程结束后观察到的TIA病人新发卒中、TIA再发事件、TIA不再发作，以及不良事件、心脑血管事件死亡、全因死亡率。

1.1.2 排除标准 ①干预措施合并针灸、中医外治等其他中医治疗方法的临床研究；②综述、非人体研究、非RCT文献；③重复发表文献。

1.2 文献检索 系统检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国生物医学全文数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方(WanFang)等数据库，内容包含期刊论文、会议论文、学位论文。检索时限更新为从建库至2019年12月12日。检索采用主题词与自由词相结合的方式，中文以中药、中医药、中西医、短暂性脑缺血、类中风为检索词，英文以“Chinese medicine”“transient ischemic stroke”为检索词。

1.3 文献筛选、资料提取 由两名研究者分别完成文献检索工作，通过阅读文献摘要等信息，排除明显不合格的文献。浏览全文根据纳入与排除标准进一步筛选。两名研究者独立进行数据提取，任何分歧将通过讨论或咨询第3方解决。资料提取内容包括篇名、作者、发表杂志、发表时间、研究对象、诊断标准、研究对象人口学信息、病程、失访情况、方药情况、疗程、频次、给药方式、疗效指标、有效例数、复发次数、不良事件等。

1.4 质量评价 采用Cochrane系统评价手册推荐的方法对纳入的文献进行质量评价，包括：随机分配方法，分组方案隐藏，对研究对象、研究者、研究结果测量者采用盲法，结果数据的完整性，选择性报告研究结果及混杂其他偏倚。针对每条结果做出“低风险”“高风险”“不清楚”等判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行数据分析。定性资料使用风险比(RR)及95%置信区间(CI)表示效应量大小；定量资料使用均方差(MD)及95%CI表示。采用χ2检验进行异质性检验，以P=0.10，I2=50%为界判断是否具有异质性，异质性小选用固定效应模型，反之使用随机效应模型，并通过亚组分析和敏感性分析寻找导致异质性的可能原因。若各临床试验提供的数据不能进行Meta分析，则只对其进行描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 最终纳入19篇文献[13-31]，涉及1 980例病人，均来自中文期刊。检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般特征 19篇文献研究设计均为RCT，发表时间为1992年—2019年。纳入的研究中治疗组中药多为自拟方，给药方式为口服，16项研究[13，16-22，24-31]干预措施为中药联合西药常规治疗对比西药常规治疗，3项研究[14-15，23]干预措施为中药对比西药常规治疗，常规治疗多为指南推荐的药物，包括阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀等。其中最常用的中药有当归、川芎、赤芍、丹参、红花、天麻、桃仁、地龙、半夏、牛膝；常见的中医证型包括气虚血瘀、痰瘀阻络等。疗程为14～365 d，共14项研究报道了随访情况，随访时间为30～498 d。纳入研究一般特征见表1。

表1 纳入研究的一般特征

2.3 纳入研究方法学质量评价 所纳入的研究均为单中心研究，仅6项研究[18-19，24-25，28，31]报道了随机序列产生的方法，其余研究未提及具体的随机方法，没有研究明确描述分配隐藏的方法，只有1项研究[14]对病人和研究者施盲，其余研究均未提及盲法，但考虑纳入的结局指标新发卒中不受盲法影响，故部分研究为低偏倚风险；2项研究[23，27]报告了脱落，但未对原因进行详细解释，评为高偏倚风险，所有研究均未选择性报道结局，具体结果详见图2、图3。

图2 纳入研究偏倚风险总结图

图3 各条目偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 新发卒中

2.4.1.1 中西医联合与西医常规相比 10项研究[16-19，21-22，24，26，29，31]报道了中西医联合对比西医常规治疗TIA病人的新发卒中情况。其中6项研究[16-19，22，31]报道了随访后的新发卒中情况，共纳入583例病人。Meta分析结果显示，中西医联合较西医常规治疗可明显降低长期随访后(≥3个月)病人的新发卒中风险[RR=0.37，95%CI(0.22，0.62)，P=0.000 2]。详见图4。根据随访时间进行亚组分析，Meta分析结果显示，中西医联合较西医常规治疗可明显降低随访3个月[RR=0.34， 95%CI(0.13，0.89)，I2=0%]、随访6个月[RR=0.13，95%CI(0.02，0.97)，I2=0%]、随访1年[RR=0.47，95%CI(0.24，0.91)，I2=0%]的新发卒中风险。详见表2。4项研究[18-19，21，24]报道了短期治疗后的新发卒中风险，共纳入522例病人，结果显示，中西医联合较西医常规治疗可降低短期治疗后(≤3个月)TIA病人的新发卒中风险[RR=0.36，95%CI(0.20，0.67)，P=0.001]；2项研究[26，29]报道了治疗6个月后病人的新发卒中风险，共纳入170例病人，Meta分析结果显示，中西医联合较西医常规治疗可明显降低治疗6个月后病人的新发卒中风险[RR=0.29，95%CI(0.12，0.75)，P=0.01]。详见图4。

图4 中西医联合较西医常规治疗对新发卒中影响的森林图

表2 新发卒中和TIA复发的亚组分析

(续表)

2.4.1.2 单纯中药与西医常规相比 3项研究[14-15，23]报道了单纯中药对比西医常规治疗对新发卒中的影响。2项研究[15，23]报道了单纯中药较西医常规对治疗后新发卒中的影响，共纳入187例病人，结果显示，单纯中药与西医常规治疗相比对治疗后新发卒中影响差异无统计学意义[RR=0.34，95%CI(0.09，1.21)，P=0.10]。仅1项研究[14]报道了随访1年后单纯中药较西医常规治疗对TIA病人新发卒中的影响，共纳入158例病人，结果显示，单纯中药较西医常规治疗对TIA病人新发卒中的影响差异无统计学意义[RR=0.06，95%CI(0.00，1.16)，P=0.06]。详见图5。

图5 单纯中药较西医常规治疗对TIA病人新发卒中影响的森林图

2.4.2 TIA复发事件

2.4.2.1 中西医联合与西医常规相比 7项研究[17，20，22，24-25，28，30]报道了随访后TIA复发事件，共纳入758例病人。中西医联合治疗较西医常规治疗能明显降低长期随访后(≥3个月)TIA再发风险[RR=0.39，95%CI(0.24，0.62)，P<0.000 1]。详见图6。根据随访时间进行亚组分析，Meta分析结果显示，中西医联合治疗较西医常规治疗可明显降低随访3个月[RR=0.39，95%CI(0.16，0.94)，I2=0%]、6个月[RR=0.18，95%CI(0.05，0.59)，I2=0%]、1年后[RR=0.52，95%CI(0.29，0.95)，I2=0%]TIA再发风险。详见表2。2项研究[26-27]报道了长期治疗后TIA复发事件，Meta分析结果显示，中西医联合较西医常规治疗能明显降低长期治疗后(≥3个月)TIA再发风险[RR=0.38，95%CI(0.21，0.67)，P=0.001]；仅1项研究[18]报道了经短期治疗后TIA再发风险，纳入148例病人，结果显示，中西医联合治疗较西医常规治疗TIA复发事件差异无统计学意义[RR=0.22，95%CI(0.05，0.99)，P=0.05]。详见图6。

图6 中西医治疗较西医常规治疗对TIA病人TIA复发事件影响的森林图

2.4.2.2 单纯中药与西医常规治疗相比 1项研究[15]报道了单纯中药较西医常规治疗对TIA复发的影响，共纳入60例病人，结果显示，单纯中药较西医常规治疗在降低治疗后TIA复发事件方面差异无统计学意义[RR=0.86，95%CI(0.33，2.25)，P>0.05]。

2.4.3 TIA复发次数 3项研究[18-19，31]报道了随访后中西医联合对比西医常规治疗TIA的复发次数，纳入361例病人。Meta分析结果显示，中西医联合较西医常规治疗可明显降低随访后TIA复发次数[MD=-1.22，95%CI(-1.99，-0.45)，P=0.002]。2项研究[16，31]报道了短期治疗后TIA病人复发次数，结果显示，中西医联合较西医常规治疗可明显降低治疗后TIA复发次数[MD=-1.02，95%CI(-1.74，-0.30)，P=0.006]。详见图7。

图7 中西医联合较西医常规治疗对TIA复发次数影响的森林图

2.4.4 TIA治愈率 2项研究[13，17]报道了随访3个月后TIA不再发作，纳入196例病人，Meta分析结果显示，中西医联合治疗未明显改善TIA不再发作情况[RR=1.40，95%CI(0.93，2.09)，P=0.11]。7项研究[18-21，24，29-30]报道了治疗后TIA不再发作，共纳入902例病人，Meta分析结果显示，中西医联合治疗的TIA治愈率优于西医常规治疗[RR=1.38，95%CI(1.19，1.60)，P<0.000 1]。详见图8。

图8 中西医联合治疗较西医常规治疗对TIA治愈率影响的森林图

2.4.5 因心脑血管事件引起的死亡情况 秦茂平[19]报道了中西医治疗较西医常规治疗对心脑血管事件死亡情况的影响，共纳入140例病人，结果显示，中西医联合治疗较西医常规治疗不能降低治疗后1年心脑血管事件死亡的发生率[RR=0.25，95%CI(0.06，1.14)，P>0.05]。

2.4.6 根据中医经方治疗TIA进行亚组分析 结合《方剂学》，对纳入研究采用方剂的主要功效进行分类，评价补阳还五汤加减和半夏白术天麻汤加减对TIA的疗效。

2.4.6.1 补阳还五汤加减+常规治疗对比常规治疗 共6项研究报道了补阳还五汤加减联合常规治疗对TIA的影响。其中，4项研究[16-19]报道了长期随访后的新发卒中情况，共纳入444例病人，合并效应量后显示，补阳还五汤加减联合常规治疗较常规治疗可降低长期随访(≥3个月)后新发卒中风险[RR=0.32，95%CI(0.15，0.68)]。2 项研究[18-19]报道了治疗结束后新发卒中风险，共纳入288例病人，合并效应量后显示，补阳还五汤加减联合常规治疗较常规治疗未能明显降低治疗结束后的新发卒中风险[RR=0.44，95%CI(0.17，1.15)]。2项研究[17，30]报道了随访后TIA复发风险，共纳入220例病人，合并效应量后显示，补阳还五汤加减联合常规治疗较西医常规治疗可降低经长期随访后的TIA再发风险[RR=0.32，95%CI(0.10，0.96)，I2=16%]。2项研究[19，31]报道了长期随访后的TIA复发次数，共纳入213例病人，合并效应量后显示，补阳还五汤加减联合常规治疗较西医常规治疗能明显降低长期随访后TIA再发次数[MD=-1.52，95%CI(-2.13，-0.91)，I2=69%]；2项研究[16，31]报道了治疗后TIA复发次数，共纳入133例病人，合并效应量后显示，补阳还五汤加减联合西医常规治疗较西医常规治疗能明显降低治疗后TIA复发次数[MD=-1.02，95%CI(-1.88，-0.89)，I2=0%]。

2.4.6.2 半夏白术天麻汤加减+西医常规治疗对比西医常规治疗 2项研究[22，24]报道了半夏白术天麻汤加减联合西医常规治疗TIA的效果。就新发卒中而言，陈进军等[22]研究结果显示，半夏白术天麻汤加减联合西医常规治疗较西医常规治疗未能显著降低随访1年新发卒中风险[RR=0.52，95%CI(0.20，1.39)，P>0.05]。葛凤兰等[24]研究结果显示，半夏白术天麻汤加减联合西医常规治疗较西医常规治疗能降低治疗后新发卒中风险[RR=0.33，95%CI(0.11，0.97)]。就TIA复发事件而言，2项研究[22，24]报道了长期随访后TIA复发的情况，共纳入180例病人，结果显示，半夏白术天麻汤加减联合西医常规治疗较西医常规治疗在TIA复发率方面差异无统计学意义[RR=0.51，95%CI(0.25，1.04)，I2=41%]。详见表2。

2.4.7 安全性评价 8项研究[15-16，18，24-27，31]报道了安全性评价，仅4项研究[18，24，26-27]报道了不良事件，其报道的不良事件均属于中西医联合治疗对比西医常规治疗，张志立[18]报道了治疗组与对照组分别出现4例牙龈出血、6例皮肤紫癜。葛凤兰等[24]报道了治疗组中2例出现恶心、呕吐；对照组中4例出现恶心、呕吐，1例血小板轻度降低。刘夕冉[27]报道了治疗期间治疗组3例胃部不适，4例大便稀溏；对照组8例恶心、5例心悸。焦天枢等[26]仅报道了对照组出现6例胃肠道反应、2例牙龈出血及2例短暂性丙氨酸氨基转移酶轻微升高。

3 讨 论

本研究中共19项RCTs评价了中药防治TIA的疗效和安全性，共纳入1 980例病人，其中中医药治疗TIA的研究中最常见的证型为气虚血瘀、痰瘀阻络等，常用的治法为益气活血、化痰通络等，常用方药为补阳还五汤、半夏白术天麻汤。本研究得出以下结论：①与单纯西医常规治疗相比，中西医联合治疗在改善新发卒中风险、TIA复发及TIA治愈方面有临床意义；②口服单纯中药与常规治疗相比对降低治疗结束后或随访后的新发卒中风险和TIA复发差异均无统计学意义，疗效相当，且没有西药的药物抵抗、易出血等风险；③针对不良事件，主要是中西医联合治疗对比常规治疗，且治疗组和对照组相似，大多为轻微的不良反应，副作用较小，总之，口服中药防治TIA有一定的安全性。

TIA是卒中的征兆，如未得到有效防治，其复发风险高，且容易进展为新发卒中，常规治疗也存在一定缺陷，中医药防治可能起到一定作用。既往1项中西医结合治疗TIA的系统评价[32]结果显示，中西医结合治疗可改善TIA病人的有效率及血浆黏度，但未描述新发卒中和TIA复发的风险，且未对具体的方剂、证型进行汇总分析。本项研究主要集中于中药的防治疗效，探索中药对TIA的二级预防，以期降低TIA病人卒中的发生、TIA复发情况。在降低卒中风险方面，中西医结合治疗与常规西医治疗相比，可分别降低随访3个月、6个月、1年的卒中风险达66%、87%、53%，短期治疗后(<3个月)卒中风险降低64%，长期治疗后(6个月)卒中风险降低71%；可分别降低随访3个月、6个月、1年的TIA复发风险达61%、82%、48%，短期治疗后(<3个月)复发风险降低78%，长期治疗后(≥3个月)复发风险降低58%；在改善TIA不再发作方面，中西医联合治疗是常规西医治疗的1.41倍；在降低复发次数上，中西医结合治疗与常规西医治疗比较，在长期随访后减少了1.22次。

中医古籍中也曾记载此病，古人从病机、治疗等方面对此病的认识与现代认识相似，多由脏腑气血未并，内生痰、瘀、火、风等邪，治则主要为益气活血、滋阴息风、化痰通络，方药多为息风、活血、通络、益气之品。且目前临床研究中较为常用的方剂多为补阳还五汤加减和半夏白术天麻汤加减。既往药理研究表明补阳还五汤可通过抑制神经细胞凋亡、下调血小板膜糖蛋白、降低细胞毒性、增加血管内皮生长因子来保护脑血管[33]。而半夏白术天麻汤能降低血清神经内皮肽和血浆内皮素的浓度从而缓解脑组织缺血缺氧状态[34]。纳入的研究合并结果后显示，补阳还五汤联合西药常规经长期随访后可降低68%的TIA再发风险，减少平均约1.52次的复发；而半夏白术天麻汤联合西药治疗与常规西药对比，在随访超过1年的前提下可降低52%的复发人数。

但本研究存在一定的局限性，主要包括：所纳入的研究质量较低，可能会影响研究结果的真实值，虽提及随机，但均未阐述具体的随机方法，且大多研究未描述分配隐藏、盲法，所纳入的研究均未进行临床注册；此外所纳入的临床试验仅少部分对安全性进行评价，本研究仅从疗程及随访时间进行亚组分析，但未对TIA的危险分级进行亚组分析，在临床应用时对不同程度TIA应用中医药治疗缺乏证据，不同TIA危险分级，临床预后不同，中医药治疗的效果可能存在差异，需要进一步分析。因此，仍需高质量的试验进一步验证，其随机和分配隐藏应严谨设计，多中心、大样本、双盲是必要。所以在当前研究基础下，临床医师可使用中西医联合防治TIA，而单纯中药治疗可酌情使用，应根据病人病情严重程度、病程进行临床决策。

(志谢 感谢唐夏林与廖文静两位研究生对文书资料整理的贡献)