1例乙状结肠癌伴肝转移患者的多学科诊疗

方 凯，伍 衡，雍娟娟，张建龙，曾育杰*

1 初诊情况

患者男性，64岁，因“反复上腹胀痛1月”于2020年4月13日入住我院胃肠外科。患者既往有“高血压”病史10余年，口服“拜新同，30 mg qd”，血压控制良好，有“左侧腹股沟疝无张力修补术、PPH（痔上粘膜环切术）”的手术史，否认肝炎、糖尿病、心脏病等病史，否认肿瘤家族史。

入院体格检查：浅表淋巴结未触及，心肺听诊无明显异常；腹部体查无阳性体征，直肠指诊未触及肿块，退指指套无染血。BMI：24.2 kg/m2。日常生活活动评分（ADL）：Ⅰ级。活动状态评分（ECOG）：1分。体表面积（body surface area，BSA）：1.8 m2。

辅助检查：电子肠镜示：距肛门约16 cm处，可见一环腔生长巨大结节样肿物，表面糜烂出血、溃疡，覆污秽苔，质脆硬且易出血，活检弹性差，肠腔高度狭窄，内镜无法通过。肠镜活检病理示乙状结肠高级别上皮内瘤变，癌不除外。外院全腹部CT示：乙状结肠占位病变，管腔明显狭窄，未见系膜周围淋巴结肿大，伴有肝内多发实质性占位，考虑转移瘤可能性大。我院上腹部MR（图1）示肝S5、6、8段多发占位，最大者约24.9 mm×28.2 mm，考虑为肝转移瘤。胸部CT正常。肿瘤标志物：CEA 417 ng/mL，CA19-9 62.6 U/mL。肝肾功能和电解质四项均未见明显异常。

临床诊断：①乙状结肠癌并肝内多发转移（cTxNxM1，Ⅳ期），不完全性肠梗阻；②高血压病。

图1 初诊上腹部MR

2 诊疗情况

2.1 第一次MDT讨论及治疗情况

2.1.1 第一次MDT讨论 患者乙状结肠癌诊断较为明确，就诊时已为局部晚期和肝脏多发转移，现在需要讨论是否具有手术指征以及下一步治疗方式。

病理科：肠镜下乙状结肠距肛门约16 cm处见一环腔巨大结节样肿物，表面糜烂出血溃疡，覆污秽苔，质脆硬易出血，活检弹性差，肠腔高度狭窄，内镜无法通过。镜下可见黏膜正常结构变形扭曲，黏膜内见异型腺管状或筛状结构，细胞呈复层或多层排列，极向消失，异型性明显，缺乏粘液，核浆比增大，核大、不规则，核仁明显，易见核分裂像，部分细胞条索样排列紊乱，病理诊断符合乙状结肠高级别上皮内瘤变，浸润癌不除外。

放射影像科：结合外院全腹部增强CT和上腹部增强MR（普美显造影）综合所见，病变位于乙状结肠，病变下缘距肛门外括约肌下缘约16 cm，肿物环壁增厚，管腔明显狭窄，未见明确肠旁系膜淋巴结肿大。肝S5、6、8段多发占位，最大者约24.9 mm×28.2 mm，考虑转移可能性大，总体临床分期考虑为cTxNxM1，Ⅳ期。所见肺部未见影像可见转移灶。

肿瘤科：患者目前诊断为乙状结肠癌伴肝脏多发转移，据2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌临床诊疗指南，该患者肿瘤复发风险评分（CRS）为3分，按照指南建议，CRS评分越高，围手术期化疗获益越大。但目前肠镜及腹部CT均提示肠腔高度狭窄，且患者有不完全性肠梗阻的临床表现，建议先行手术切除原发灶，以免在全身性治疗过程中出现肠梗阻的情况。

肝胆外科：患者肝内转移灶目前评估为潜在可切除状态，治疗的目的是争取转归为可切除状态。患者存在肠道梗阻症状和体征，可以先切除原发病灶解除肠道梗阻，再进行肝脏转移灶的治疗。

胃肠外科：同意上述各专科意见。本专科先行手术切除原发灶，为进一步的治疗提供保障。

讨论总结：该患者诊断为乙状结肠癌并肝转移cTxNxM1Ⅳ期，晚期病例，目前有肠道梗阻症状，原发灶可切除，肝内病灶潜在可切除，先进行原发灶切除后，再进行全身化疗及肝内病灶局部治疗，根据肝内病灶转归情况，可行二期肝内病灶手术切除。

2.1.2 治疗情况 患者于2020年4月17日在全麻下行“腹腔镜下乙状结肠癌切除术、肠周淋巴结清扫术”。术中见肿块位于乙状结肠下段，大小约4.5 cm×4 cm×4 cm，侵犯浆膜面，肠周及系膜可及数个肿大淋巴结；肝表面光滑，右肝内可见多个转移结节、直径最大约3.5 cm，左肝未触及结节；腹腔、盆腔腹膜及网膜未见转移结节。术后病理（图2）示：乙状结肠中分化腺癌，侵犯至浆膜下层，浸润神经纤维束及血管壁，未见明确脉管内癌栓，肠周淋巴结（3/15）转移癌。免疫组化：MLH1约90%（+）、MSH2约90%（+）、MSH6约90%（+）、PMS2约90%（+）、ERCC1约90%（+）、Ki67约75%（+）、NSE

（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、Her-2（1+）、PDL1（22C3）肿瘤细胞＜1%（+）、PD-L1（Neg）（-）。病理分期：pT3N1M1ⅣA期。基因检测（表1、2）：NRAS、KRAS、BRAF野生型，微卫星稳定型（MSS），肿瘤突变负荷（TMB）为1.99个突变/Mb。

患者术后恢复顺利，并于2020年5月12日至2020年7月4日期间行4周期“西妥昔单抗+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶”方案化疗，ECOG评分1级。患者于2020年7月6日行术后常规复查时发现CEA 162.0 ng/mL，CA19-9 14.4 U/mL，较术前均明显降低，上腹部增强MR（普美显造影）（图3）提示肝S5、6、8段多发占位，考虑转移可能性大，部分占位体积略缩小。

图2 术后病理

表1 RAS/BRAF基因检测

2.2 第二次MDT讨论及治疗情况

2.2.1 第二次MDT讨论讨论提出 患者术后化疗期间肿瘤标志物水平逐渐降低，影像学发现肝转移灶略有缩小，病情稳定，拟通过MDT讨论患者下一步治疗方案。

病理科：术后病理示乙状结肠中分化腺癌，侵犯至浆膜下层，浸润神经纤维束及血管壁，未见明确脉管内癌栓，肠周淋巴结（3/15）转移癌。患者MLH1、PMS2、MSH2及MSH6蛋白均未缺失，为pMMR型。基因检测示RAS、BRAF野生型，微卫星稳定型（MSS），肿瘤突变负荷（TMB）为1.99个突变/Mb，突变负荷较低。患者RSA/BRAF无突变，提示该患者对EGFR单抗治疗敏感。免疫组化PD-L1（22C3）肿瘤细胞＜1%（+）、PD-L1（Neg）（-），并且MSS状态及TMB数值低，提示免疫治疗对该患者效果不佳。

放射影像科：术后化疗4周期后，上腹部MR（图3）可见肝内见S5、6、8段多发大小不等类圆形稍长T1长T2信号影，边界清晰，以右叶病灶为多，最大者大小约25.8 mm×19.8 mm，部分病灶内可见小片状坏死区，增强扫描呈环形强化，部分病灶可见“牛眼征”，部分占位体积略缩小。2020年7月6日胸腹部增强CT（图4）示：①乙状结肠呈术后改变，未见明确肿瘤复发征象。②肝S5、6、8段多发占位，考虑转移可能性大，病灶大小对比术前，均略有缩小，且无新发病灶。

肿瘤科：患者为结肠原发病灶位于左半结肠，且基因检测提示Ras及Braf野生型，因此术后首选西妥昔单抗，并联合奥沙利铂+5-氟尿嘧啶化疗，目前肿瘤标志物持续性降低（图5），影像学发现部分肝转移灶略有缩小，考虑肿瘤趋向稳定，建议开始行肝转移瘤治疗，首选手术切除。

肝胆外科：目前患者经过术后转化治疗4期，肿瘤指标持续降低，影像学评估部分肝转移瘤有所缩小。患者目前病情稳定，可以对转移瘤进行局部治疗。根据MR表现，可以选择腹腔镜下肝S5、S6肝转移瘤切除术+B超引导下肝S5、S8段肝转移瘤射频消融术。

胃肠外科：患者术后复查CT提示吻合口未见明确肿瘤复发征象，腹腔也无新发病灶，当前肝S5、6、8段部分占位较化疗前略有缩小，且肿瘤标志物持续降低，考虑疾病稳定，技术上可行肝转移灶切除，同意肿瘤科及肝胆外科建议，进行肝转移灶局部治疗。

表2 微卫星不稳定及TMB检测

图3 化疗4期前后肝转移灶对比 A～C：初诊；D～F：化疗4期后

讨论总结：患者术后经过4周期“西妥昔单抗+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶”方案化疗后，肿瘤标志物逐渐降低，部分肝占位体积有所缩小，疗效总体评价为疾病稳定（stable disease，SD），目前暂无证据表明有其他远处转移征象，下一步治疗目标为无疾病状态（no evidence of disease，NED），建议行肝转移瘤局部治疗，首选手术切除和射频消融术。

2.2.2 治疗情况 患者于2020年8月6日行“腹腔镜下肝S5、S6肝转移瘤切除术+B超引导下肝S5、S8段肝转移瘤射频消融术”。术后恢复顺利。术中可见肝脏质地软，肝脏呈化疗后改变，无明显肝硬化表现，见肝S6段肿物，大小约2 cm×2 cm，肝S5段表面一大小约0.3 cm×0.3 cm肿物。术后病理（图6）：（肝S6段肿物）转移性腺癌，结合免疫组化结果及临床病史，符合结肠腺癌转移，癌组织紧贴肝被膜。免疫组化：CK20（+）、SATB2（+）、CDX2（+）、Ki67约70%（+）、Her-2（1+）、NSE（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、CK7（-）、PD-L1（Neg）（-）、PD-L1（22C3）肿瘤细胞（-）、PD-L1（22C3）免疫细胞约60%（+）。

图4 化疗4期后腹部CT A～C：化疗4期后肝转移灶；D～F：化疗4期后乙状结肠

图5 化疗8期过程中CEA水平趋势

图6 肝转移瘤病理

术后恢复顺利出院，于2020年9月4日第一次返院复诊，超声造影示：肝右叶S8段可见4个，大小分别约19.9 mm×17.8 mm，10.9 mm×8.3 mm，9.9 mm×8.3 mm，6.5×5.4 mm的实性结节，形态圆形，内部为稍高回声，考虑新发恶性病灶。遂于2020年9月7日行超声引导下肝肿物（肝右叶S8段3个病灶）无水酒精注射治疗。并于2020年9月4日至2020年12月4日继续接受原化疗方案“西妥昔单抗+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶”4期。

2.3 第三次MDT讨论及治疗情况

2.3.1 第三次MDT讨论 患者于完成8个疗程化疗后，出现严重口腔溃疡，影响进食，血液毒性1～2级，外周神经毒性2～3级。于2021年1月5日行PET/CT检查发现肝S8近膈顶病灶，代谢活跃，考虑有肿瘤活性，其余部位未见代谢活跃表现。拟通过MDT讨论患者下一步治疗方案。

病理科：患者肝肿物切除术后病理免疫组化：CK20（+）、SATB2（+）、CDX2（+）、Ki67约70%（+）、Her-2（1+）、NSE（-）、Syn（-）、CgA（-）、CD56（-）、CK7（-）、PD-L1（Neg）（-）、PD-L1（22C3）肿瘤细胞（-）、PD-L1（22C3）免疫细胞约60%（+），符合结肠腺癌肝转移。

放射影像科：患者2021年1月5日行PET/CT检查提示：肝S8近膈顶病灶代谢活跃，考虑转移；肝右叶低密度影，代谢不高，考虑消融后肿瘤活性受抑；腹主动脉旁、肝门区稍大淋巴结，部分代谢稍活跃，考虑为炎症反应；腹部其余部位暂未见新发转移征象。

肿瘤科：患者肿瘤标志物持续性降低（图8），但影像学发现肝S8近膈顶病灶代谢活跃，考虑肝内病灶残余肿瘤活性，建议继续行全身药物治疗。根据患者的病理和基因检测结果，RAS、BRAF野生型，微卫星稳定型（MSS），肿瘤突变负荷（TMB）为1.99个突变/Mb，已使用西妥昔单抗联合FOLFOX方案全身化疗8个疗程，仍有肝内病灶残余活性，建议继续维持治疗。考虑患者有明显口腔溃疡表现影响进食，而且奥沙利铂累积剂量也超过800 mg/m2的神经毒性不可逆剂量，故建议患者改为西妥昔单抗+5-氟尿嘧啶维持治疗。

肝胆外科：患者已行肝S5、S6肝转移瘤切除术、B超引导下肝S5、S8段肝转移瘤射频消融术，并于术后1月再次行肝S8段肿物无水酒精注射治疗，现影像学提示肝S8近膈顶病灶代谢活跃，考虑肿瘤残留活性，不首选手术切除，建议继续按肿瘤科方案化疗并辅以肝S8段病灶无水酒精注射治疗，定期复查影像学，观察疾病发展情况。

讨论总结：患者术后经过8周期“西妥昔单抗+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶”方案化疗后，肿瘤标志物水平逐渐下降并趋于稳定，但也表现出明显的化疗毒副作用，PET-CT提示肝S8近膈顶病灶代谢活跃，其余无远处转移征象，疗效总体评价为疾病稳定（stable disease，SD），建议患者改为西妥昔单抗+5-氟尿嘧啶维持治疗，并辅以肝S8段病灶无水酒精注射治疗。

2.3.2 治疗情况 患者考虑化疗毒副作用，拒绝再继续静脉化疗，于2021年1月8日开始口服卡培他滨3片BID，维持化疗，并行超声引导下肝肿物（S8段近膈顶病灶）无水酒精注射治疗。

3 术后随访

患者从2021年1月8日开始口服卡培他滨维持化疗，化疗期间规律复查血常规、肝功生化、肿瘤标志物，均未见明显异常。肿瘤标志物水平逐渐下降并趋于稳定（图7），2021年2月8日：CEA 9.0 ng/mL，CA19-9 10.50 U/mL；2021年3月10日：CEA 8.6 ng/mL，CA19-9 27.52 U/mL。患者自身未感不适，3月于当地医院复查B超未见肝内明确病灶。

图7 随访过程中CEA水平趋势

4讨论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。有15%～25%的结直肠癌患者在确诊时即发现合并远处转移，而肝转移最为常见。大部分合并肝转移的结直肠癌患者在就诊时已无一期根治性切除手术的机会，而结直肠癌的多学科模式诊疗（MDT）可为上述患者提供最佳的治疗选择，是提高晚期患者生存质量的较优诊疗模式。20世纪90年代，学者Hellman和Weichselbaum共同提出了“寡转移”的概念［1］，2016年版ESMO将“寡转移”定义为转移部位≤2个，总体转移数目≤5个的状态［2］。对于寡转移，MDT是确定合适治疗方案的有效方式。如何看待肝脏寡转移并予以针对性治疗，是目前MDT讨论的热点，看法亦存在争议，而如何科学地选择合适的手术时机是MDT的难点所在。结肠癌肝脏转移属于Ⅳ期疾病状态，建议姑息性治疗，而该患者因存在肠道梗阻症状，因此先对原发肿瘤行积极手术治疗。

与右侧结肠癌相比，左侧结肠癌肝和肺转移发病率更高，但是右侧结肠癌的肝转移范围可能会更广且死亡风险率更高［3］。Jennie Engstrand［4］等人发现与左侧结肠癌和直肠癌相比，肝转移性右侧结肠癌的存活率较低可能是因为转移灶数量较多，以及更广泛的节段性受累。

结肠癌肝转移手术切除是长期存活的唯一机会。手术的目标应该是切除所有组织学边缘阴性的转移瘤，同时保留足够的功能性肝实质。虽然切除仍然是长期生存的唯一机会，但应针对每种情况制定管理策略。对于多发肝转移的患者而言，肝转移瘤射频消融和全身化疗的使用也可能增加手术治疗的机会。对于不能切除的肝脏恶性肿瘤，有多种消融方式可供选择——最常见的是射频消融术。几项大型病例系列研究表明［5，6］，接受射频消融治疗的患者的长期生存率与切除患者相当。然而，射频消融术后缺乏完全凝固性坏死和残留肿瘤细胞的持续存在导致高局部复发率。在结直肠癌肝转移中，射频消融术的作用仅限于不能切除的肝转移患者，因为外科手术会受到肿瘤的大小、位置或其他共病等因素的限制［7］。Steele G等［8］的研究表明高达55%～60%的患者会出现复发性肝转移，大多数在最初2年内。即使以治疗为目的进行肝切除术，60%～70%的患者仍会出现局部、区域或远处复发。

采用多药联合化疗、短程定向放疗等相结合的内科综合治疗，配合靶向或免疫治疗，能够缓解大部分进展期结直肠癌患者的病情，疗效优于单药化疗或常规放疗，体现了个体化精准治疗的理念，这也是MDT核心原则之一。本病例报导的患者根据免疫组化和基因检测结果，于2020年5月至2020年12月开始行8周期“西妥昔单抗+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶”方案化疗，化疗期间肿瘤标志物水平逐渐下降并趋于稳定，提示疗效良好。

目前，对于结直肠癌肝转移的治疗方案尚无统一认识，各大指南也是基于现有的数据及临床认识，缺乏高质量临床RCT证据支持。尽管随着医药卫生技术的不断发展和人们对疾病认识的逐渐提高，治疗转移性结直肠癌的手段形式多样，但都应该符合以手术为主的MDT原则，在这个原则下，针对患者制定个性化的方案，才能最大程度地使患者生存获益。MDT正处于起步阶段，其凭借自身优势，越来越得到大家的认可与响应。MDT将持续发展，为结直肠癌患者的诊疗质量带来观念上的革新，对改善患者的预后做出更大贡献。