复方积雪草2号组方治疗Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病的临床疗效分析

柴珂 陈洪宇 曾佳丽

[摘要] 目的 探討复方积雪草2号组方治疗Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病（DKD）的临床效果及安全性评价。 方法 选取2018年6月至2019年12月在杭州市中医院收诊的50例Ⅲ～Ⅳ期DKD患者，随机分为试验组与对照组，每组各25例，对照组采用常规西药疗法进行治疗，试验组在对照组基础上予以复方积雪草2号组方进行治疗。比较两组患者治疗前后的尿蛋白评价指标、肾功能评价指标、血糖血脂评价指标及安全性评价指标。 结果 治疗12周后，试验组的24 h尿蛋白定量、尿蛋白肌酐比（Acr）、血肌酐（Scr）低于治疗前（P<0.05），且试验组24 h尿蛋白定量、Acr低于对照组（P<0.05）。治疗后，试验组糖化血红蛋白与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），试验组低密度脂蛋白与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血白细胞、血小板前后比较，差异无统计学意义（P>0.05）。试验组的治疗总有效率（84%）高于对照组（33%），差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 复方积雪草2号组方可有效改善DKD患者的尿蛋白水平及肾功能指标水平，可能有助于患者血脂控制，提高患者的预后质量，且安全性较高，值得推广和应用。

[关键词] 复方积雪草2号组方;糖尿病肾病;尿蛋白水平;肾功能

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）13-0139-05

Analysis on the clinical efficacy of Compound Centella Asiatica No.2 Prescription in the treatment of stage Ⅲ- V diabetic kidney disease

CHAI Ke1， 2   CHEN Hongyu1， 2   ZENG Jiali1， 2

1.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310053， China; 2.Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou   310000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety evaluation of Compound Centella Asiatica No.2 Prescription in the treatment of stage Ⅲ-Ⅳ diabetic kidney disease （DKD）. Methods A total of 50 patients with stage Ⅲ-Ⅳ DKD admitted to Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2018 to December 2019 were randomLy divided into the experimental group （n=25） and the control group（n=25）. The control group was treated with conventional western medicine， while the experimental group was treated with Compound Centella Asiatica No.2 Prescription on the basis of the control group. The urinary albumin evaluation index， renal function evaluation index， blood glucose and blood lipid evaluation indexes and safety evaluation index were compared between the two groups before and after treatment. Results After 12 weeks of treatment， the 24-hour urinary protein quantification， urinary albumin creatinine ratio （Acr） and serum creatinine （Scr） in the experimental group were lower than those before treatment（P<0.05）， and the 24-hour urinary albumin quantification and Acr in the experimental group were lower than those in the control group（P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in glycosylated hemoglobin between the experimental group and the control group（P>0.05）， but there was statistically significant difference in low density lipoprotein between the experimental group and the control group（P<0.05）. There was no statistically significant difference in alanine aminotransferase， aspartate aminotransferase， white blood cell and platelets of the two groups before and after the treatment. The overall response rate of the experimental group was 84%， which was higher than 33% of the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion Compound Centella Asiatica No.2 Prescription can effectively improve the urinary albumin level and renal function index level of patients with DKD， which may be helpful to control the blood lipid of patients and improve the prognosis quality of patients. It is safe and worthy of promotion and application.

[Key words] Compound centella asiatica No.2 priscription; Diabetic kidney disease; Urinary albumin level; Renal function

糖尿病肾病（Diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病最常见的微血管并发症之一，以肾小球基底膜增厚、肾小管及肾间质纤维化为主要病理表现，是导致终末期肾脏病的常见原因[1-2]。近年来不断增加的糖尿病肾病患者是血液透析人群数量逐年快速增长的主要原因。糖尿病肾病Ⅲ～Ⅳ期是疾病治疗的关键时期，若不及时积极治疗，部分患者将会因水钠潴留、低白蛋白血症、肾功能快速恶化提前步入血液透析状态。在DKD早中期进行积极有效的干预，可延缓病情进展，甚至逆转，对减少终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）及心血管事件发生率是十分关键的。目前糖尿病肾病的治疗中已采取控制血糖、血压、血脂和阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin angiotensin aldosterone system，RAAS）等方案[3]，但由于DKD的发病机制复杂及特殊性，临床治疗效果不甚理想。单纯西药治疗DKD效果有限，而中医中药治疗DKD延缓病情进展有其独特优势。本文通过随机、平行对照、开放式前瞻性研究评估经验方复方积雪草2号组方治疗Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究观察病例均来源于2018年6月至2019年12月在杭州市中医院肾病科就诊，符合入组要求的Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病患者共50例，按照试验组与对照组1∶1比例进行随机分组，试验组25例，对照组25例。

诊断标准[4]：符合2型糖尿病肾病Mogensen分期[5]Ⅲ～Ⅳ期的诊断标准：①明确的2型糖尿病病史;②糖尿病视网膜病变;③24 h尿蛋白定量>0.03 g/24 h或尿白蛋白肌酐比0.03～0.3 μg/mg;④130 mL/（min·1.73 m2）>eGFR≥20 mL/（min·1.73 m2）。纳入标准：①符合2型糖尿病、Ⅲ～Ⅳ期糖尿病肾病诊断;②伴高血压（可用药将血压控制≤140/90 mmHg）或不伴高血压;③HbA1c≤7.5%;④年龄18～80岁，性别不限。排除标准：①血压<90/60 mmHg;②血钾>5.5 mmol/L;③近半年内血肌酐翻倍的患者;④有其他严重糖尿病并发症及近半年有严重大血管事件，如脑出血、大面积脑梗死、急性心肌梗死;⑤近4周内有各种感染疾病患者;⑥合并其他严重疾病，如血液系统疾病、恶性肿瘤等;⑦存在严重的心理或者精神异常;⑧妊娠或哺乳期妇女;⑨参与其他临床研究（正在参与或前1个月参与）;⑩对本研究药物中的组分有过敏史的患者。符合上述条件的任何一条，则排除本研究。

本研究已通过本院医学伦理委员会批准，受试者均已充分告知并签署知情同意书。试验组完成12周随访观察者25例，对照组完成12周随访观察者24例，退出1例（该患者随访第8周时因发生24 h尿蛋白升高，之后更改治疗方案，退出后继续观察）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对纳入的50例Ⅲ～Ⅳ期DKD患者进行洗脱期2周+治疗观察期12周的临床试验。患者入组后均进入2周洗脱期，洗脱期间仅采用基础治疗方案，给药观察期12周，对各组进行基线值、4周末、8周末、12周末每个观察点日期±3 d按要求安排随访。对照组予以基础治疗，试验组予以基础治疗+中药治疗。

基础治疗：包括生活方式改变、控制血糖、控制血压、控制血脂。给予口服降糖药，对口服药物治疗血糖不能控制的给予胰岛素治疗;血压增高者给予口服降压药物，禁用血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（Angiotensin receptor blockade，ARB），血脂增高者給予他汀类或贝特类降脂药。不能服用中药及含有雷公藤属植物提取物的药物。

中药治疗：复方积雪草2号组方中药颗粒剂（积雪草、生黄芪、雷公藤、当归、桃仁等），每日1剂，泡服200 mL，分2次温服。中药颗粒剂由杭州市中医院中药房提供。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床试验数据  基线、给药4、8、12周后检测，①临床疗效指标：尿蛋白评价指标：24 h尿蛋白定量、尿蛋白肌酐比（Albumin-to-creatinine ratio，Acr）;肾功能评价指标：血肌酐（Serum creatinine，Scr）、肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）。②血糖、血脂评价指标：糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）（检测基线、给药12周后）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）。③临床安全性评价指标：谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、血白细胞（White blood cell，WBC）、血小板（Platelet，PLT）等。随时记录用药期间的不良反应。

1.3.2 临床疗效判断标准  参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]：①显效：肾功能明显好转或稳定在原有水平，尿蛋白已恢复正常（24 h尿蛋白定量≤0.40 g/24 h）;②有效：24 h尿蛋白定量减少≥2/3;③无效：上述实验室检查均无改善或加重者。总有效率=（显效+有效） 例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以均数±标准差（x±s）表示，满足正态分布及方差齐性者，组内治疗前后、两组间治疗后用t检验进行统计分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的尿蛋白、肾功能评价指标比较

治疗后，试验组患者24 h尿蛋白定量、Acr、Scr水平均改善，且其中24 h尿蛋白定量、Acr与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组患者治疗前后的血糖、血脂评价指标比较

两组患者糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平治疗前与治疗后比较，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组治疗12周后糖化血红蛋白与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。试验组患者治疗12周后总胆固醇、低密度脂蛋白与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组患者治疗前后的安全性评价指标比较

治疗后，试验组患者治疗后与治疗前谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血白细胞、血小板比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.4 两组患者的临床疗效比较

治疗12周后，试验组的治疗总有效率为84%，对照组为33%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

糖尿病肾病从发生到发展至终末期肾脏病病程进展较快，糖尿病肾病Ⅲ～Ⅳ期是临床DKD最常见最关键时期，这期间加强对DKD积极干预治疗对延缓病情进展，提高患者的生存质量，延长寿命具有显著意义。糖尿病肾病Ⅲ～Ⅳ期主要症状是持续蛋白尿，肾功能正常或开始下降，病理变化为肾小球基底膜增厚、肾小管及肾间质纤维化、系膜细胞增生肥大等[7]。目前研究认为糖尿病肾病的发生主要与代谢紊乱、血流动力学改变、氧化应激、炎症反应、遗传因素等因素有关[8]。高血糖会影响足细胞裂孔隔膜，破坏其电荷屏障，诱导其凋亡及转分化，最终损害肾小球屏障的过滤功能，促进蛋白尿的发生，加速疾病进展[9]。糖代谢异常介导氧化应激反应产生大量的氧化核心物质的活性氧簇对肾脏系膜细胞造成间接损害，激活肾脏纤维化基因，进而导致肾脏纤维化[10]。此外，高血糖也会导致肾小球出现高灌注、高滤过状态，从而激活各种血管活性激素途径[11]，其中醛固酮及血管紧张素活性提高，增强出球小动脉收缩功能，增加内部压力，产生并释放大量肿瘤坏死因子、白介素、生长因子等细胞因子，导致肾小球滤过膜通透性和细胞外基质合成量增加，进一步加剧糖尿病肾病恶化[12]。

中医并无DKD病名，但在古籍中对于此病的症状及病机已有提及，《古今录验方》记“消渴，病有三：……渴而饮水不能多，小便数，……此肾消病也”。《圣济总录》载“消渴病久，肾气受伤……能为水肿”。《证治要诀》曰“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，有浮在溺面如猪脂，此精不禁”。目前将其归属于“消渴”“水肿”“尿浊”“消肾”“虚劳”“关格”等病证范畴，现代称之为“消渴肾病”。关于其病因病机，虽各家众说纷纭，但大部分医家倾向于消渴日久，延绵不愈，更加痰、瘀、风湿等多因素共同作用所致[13]。消渴病久，累及肾脏气化之功，进而耗伤气阴，加之又遇风湿内扰，致肾虚不固、封藏失司、谷气与精微物质下泄，则见小便泡沫逐渐增多。久病正气不足，血行无力，瘀血不去，肾气不正，痰瘀互结，则病势延绵。当疾病进一步发展，风湿和痰瘀胶着，可使肾络瘀痹，则会形成溺毒证，体内毒素累积，而肾功受累，不能排除毒素，可导致危重证候，造成不可挽回的结果，故此病的治疗干预应在早期进行。本病早期主要病机为本虚标实，表现为气阴两虚为本，标证则为痰浊、风湿、瘀血等因素。

复方积雪草2号组方是筛选古方——下瘀血汤、当归补血汤重组而成的经验方;下瘀血汤出自张仲景《金匮要略》，是治疗血瘀证的基本方;当归补血汤出自李东垣《内外伤辨惑论》，用以补气生血。复方积雪草2号组方以积雪草、雷公藤、黄芪、当归、桃仁等为主药，诸药配伍攻补兼施、標本兼顾，正切糖尿病肾病病机。方中积雪草首见于《神农本草经》，其性寒，味苦、辛，归肝、脾、肾经，具有清热利湿、补肾化瘀、解毒消肿之功效，现代研究表明[14]，其可抑制成纤维细胞增殖，清除氧化应激产物，抑制粘连形成。雷公藤首见于《本草纲目拾遗》，其性寒，味苦、辛，归肝、肾经，具有祛风除湿、活血通络、止痛消肿、杀虫解毒之功效，有研究表明其可通过抑制炎症反应[15]，以及减少足细胞融合从而保护肾功能以改善蛋白尿的症状[16]。黄芪首见于《神农本草经》，其性微温、味甘，归脾、肺经，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌之功效，不仅可以抑制转化生长因子β（TGF-β）/Smads信号通路[17]，还能通过抑制炎性反应因子IL1β和IL18来减少炎症反应[18]，从而起到保护肾功能的作用。当归出自于《神农本草经》，其性温，味甘、辛，归肝、心、脾经，功效为补血活血、调经止痛、润肠通便，其中有阿魏酸成分，具有抗血小板聚集、增加血流量的作用，还可减少氧自由基的产生，促进氧自由基的清除，减轻氧化应激等。桃仁亦出自于《神农本草经》，其性平，味苦、甘，归心、肝、大肠经，功效为活血祛瘀、润肠通便、止咳平喘，能抑制细胞外基质的增殖。

本研究结果显示，试验组经过复方积雪草2号组方治疗12周后，24 h尿蛋白定量、Acr指标均较治疗前明显下降，较对照组下降更明显，提示复方积雪草2号能有效地降低DKD患者尿蛋白，减轻患者临床症状。及时有效降低患者尿蛋白是延缓DKD进展、保护肾功能的有效措施。数据同样表明试验组的肾功能评价指标中血肌酐较治疗前明显改善，eGFR维持在同一水平，提示在常规基础治疗上加用复方积雪草2号组方可有效保护和改善患者肾功能，延缓病情进展。在临床疗效上，试验组总有效率明显高于对照组。实验研究也表明[19]，复方积雪草2号能通过减少肾小球足细胞损害、稳定肾小球基底膜裂隙膜孔径屏障及电荷屏障，从而达到减少尿蛋白、延缓肾小球硬化的功效。对于DKD治疗，组方可能通过此途径显著降低蛋白尿，改善肾硬化。

同时，本研究数据显示，两组患者糖化血红蛋白治疗前后组内比较，差异均有统计学意义，但两组治疗12周后组间糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义，说明患者尿蛋白减少并非因为血糖控制，而是复方积雪草2号组方之功效。试验组患者治疗后的低密度脂蛋白相较于对照组有统计学差异，表明组方对降低血脂可能有一定的作用。有实验研究证实[20]，复方积雪草组方中桃仁能够抑制活化的贮脂细胞增殖，从而改善脂代谢紊乱。

组方中祛风湿药雷公藤具有免疫抑制作用，但同时存在白细胞减少、肝功能损害、月经不调等不良反应。本研究（表4）提示试验组患者无明显不良反应，提示复方积雪草2号组方安全性较高。

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（收稿日期：2020-10-12）