信迪利单抗逆转安罗替尼获得性耐药1 例和文献复习

陈倩 李碧慧 康马飞 石洁琼 徐胜源

安罗替尼(Anlotinib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶小分子抑制剂,对肿瘤血管生成和生长具有广泛的抑制作用。在中国,安罗替尼已被批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的三线治疗。安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效肯定,安全性较好［1,2］。程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂在肺癌等肿瘤的治疗中也显示了较好的疗效,特别是程序性细胞死亡蛋白-1配体(PD-L1)表达的肿瘤效果较好［3,4］。然而,临床中注意到,部分患者使用安罗替尼后在短时间内进展,但联合使用PD-1 抑制剂后,患者又可以从安罗替尼的持续治疗中获益。1 例使用安罗替尼治疗进展后的肺鳞状细胞癌患者,给予安罗替尼联合信迪利单抗治疗,再次临床获益,现报告如下。

1 临床资料

1.1 疗效和不良反应判定标准 疗效判定标准：按RECIST 1.1 标准［5］,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD 和PD。有效：CR+PR。总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。无进展生存(PFS)：从接受治疗开始,到观察到疾病进展的时间。PFS1：第1 次接受安罗替尼治疗开始,到观察到疾病进展的时间。PFS2：第2 次接受安罗替尼治疗开始,到观察到疾病进展的时间。不良反应等级判定标准：按CTCAE4.03 标准［6］分为0～5 级。

1.2 诊治经过 患者男,50 岁,2018 年6 月6 日诊断肺癌行根治术,术后诊断：(右肺中叶)中分化鳞状细胞癌(pT1N0M0,ⅠA 期),术后未行辅助化疗。2019 年1 月7 日 CT 提示双肺多发转移,给予吉西他滨联合奈达铂化疗。2019 年3 月2 日CT 示病灶稍缩小,疗效评价SD,继续原方案化疗。2019 年5 月20 日 CT 提示肺部病灶明显增大,疗效评价为PD。患者拒绝静脉化疗,故给予口服替吉奥胶囊治疗(60 mg,b.i.d.,d1～14,q.21 d),2 个周期后(2019 年7 月31 日) 复 查CT 提 示PD。2019 年8 月1 日开始给予安罗替尼胶囊(12 mg,q.d.,d1～14,q.21 d)治疗,2 个周期后(2019 年9 月30 日)复查CT 提示肺部病灶基本上由空洞替代。2019 年11 月21 日 CT 提示肺部病灶增大,原空洞实变。故2019 年11 月22 日开始在安罗替尼治疗的基础上联合信迪利单抗(200 mg,每3 周给药1 次)治疗,2020 年1 月2 日CT 提示病灶再次由空洞替代。2020 年3 月2 日和2020 年5 月25 日CT 提示,肺部病灶继续缩小,疗效评价SD。末次随访时间为2020 年6 月29 日。PFS1 3.6 个月,PFS2 6.1 个月。不良反应主要是2 级高血压,2 级疲劳,1 级手足综合征。每次治疗方案改变时均签署“知情同意书”。安罗替尼单药治疗前后及安罗替尼单药治疗进展后联合信迪利单抗治疗时期的CT 图片见图1。

图1 安罗替尼单药及进展后联合信迪利单抗治疗时期的CT 图片

2 讨论

安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,主要是抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α/β 和肥大/干细胞生长因子受体(C-Kit)。VEGFR、FGFR、PDGFR 与肿瘤血管生成和生长有关,而C-Kit 是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一,是干细胞因子的受体,其产物是Ⅲ型酪氨酸激酶,使肿瘤细胞增殖。研究认为,安罗替尼比舒尼替尼有更广泛、更强的抗肿瘤作用［7］。安罗替尼不仅对癌有治疗作用,而且对肉瘤患者也有效,客观应答率达13%［8］。安罗替尼治疗58 例甲状腺癌患者,56.9%的患者达PR［9］。安罗替尼治疗多线化疗后进展晚期卵巢癌疾病控制率达60.0%［10］。上述这些研究表明,安罗替尼对各种实体瘤都有抑制作用。

虽然安罗替尼具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤血管生成双重作用,但是,有些临床获益的患者使用几个周期后就出现了疾病PD,说明部分患者很快出现了获得性耐药。如何延缓或逆转安罗替尼的获得性耐药,是临床中的一个非常重要的问题。联合使用其他药物可能是延缓或逆转安罗替尼的获得性耐药的方法之一。实验研究表明,联合氯喹可增强安罗替尼的细胞毒性作用,并通过JAK2/STAT3/VEGFA 信号增强安罗替尼的抗血管生成作用［11］。但在临床实践中目前尚无延缓或逆转安罗替尼的获得性耐药的文献资料。

理论上PD-1 抑制剂一般要3 个月左右才开始显效,而该病例提示,安罗替尼治疗进展后联合信迪利单抗治疗,短时间内即有临床获益(用药后第40 天复查CT 提示病灶再次由空洞替代),考虑可能是信迪利单抗增强了安罗替尼的疗效的结果,或者是信迪利单抗逆转了安罗替尼的获得性耐药。虽然PD-1/PD-L1阻断对多种晚期癌症的治疗显示出了巨大的前景,但显著的持久反应只发生在少数患者中,而最初有反应的患者即使继续治疗,最终仍可能复发,原因是PD-1/PD-L1 封锁的原发耐药(由于缺乏肿瘤免疫原性而导致T 细胞浸润不足,T 细胞的排斥,肿瘤细胞对干扰素的抵抗和肿瘤微环境中的局部免疫抑制因子作用)和PD-1/PD-L1 封锁的获得性耐药(T 细胞功能丧失,抗原提呈的破坏和干扰素耐药)［12］。所以,联合用药可能是以后提高临床疗效的方法。有研究认为,VEGFR2的阻断并不会干扰PD-1 阻断诱导的T 细胞浸润和免疫激活,PD-1 和VEGFR2 同时阻断具有协同的体内抗肿瘤作用［13,14］。蛋白激酶抑制剂可增强PD-1/PD-L1阻断治疗的效果［15］。临床研究发现,安罗替尼可以增强PD-1 抑制剂的治疗作用,主要是由于安罗替尼增加了天然免疫细胞(NK)和抗原递呈细胞(APC)的浸润,其中包括M1 型肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)(促进肿瘤免疫、抑制肿瘤发生)和树突状细胞(DC),而M2 型巨噬细胞(引发免疫耐受,刺激肿瘤细胞的增殖与转移)的百分比则显著降低,故认为安罗替尼与PD-1/PD-L1 检查点阻断剂有显著的协同作用［16］。但是,PD-1/PD-L1 检查点阻断剂能否逆转安罗替尼的获得性耐药,目前尚未见报道。本文病例显示,安罗替尼治疗进展后经过联合信迪利单抗,又再次临床获益,而且PFS2 比PFS1 的时间更长,其机制值得进一步进行临床和基础研究。