cN0期甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的危险因素分析

张雪鹤，高璐滢，赵瑞娜，黄雪培，刘睿峰，史新龙，夏 宇

甲状腺癌是发病率最高的内分泌肿瘤，其中甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常见的病理类型，占70%～80%[1]。临床淋巴结阴性(clinical lymph node negative，cN0)PTC指的是临床医生在术前触诊或影像学检查(包括超声或CT等)中未发现异常肿大淋巴结，而这部分患者中有相当一部分在术后病理确认为中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)[2]。目前对于存在CLNM的PTC患者，常规行中央区淋巴结清扫(central lymph node dissection，CND)得到国内外普遍认可，而对于cN0期的PTC患者，是否行预防性的中央区淋巴结清扫(prophylactic central lymph node dissection，PCND)还存在一定争议[3]。2015年美国甲状腺协会(American thyroid association，ATA)指南指出，超声检查是诊断甲状腺结节及区域淋巴结性质的首选方法[4]。但超声对于中央区转移淋巴结检出的敏感度为38%[5]，主要原因为中央区淋巴结体积较小，位置较深，受气管以及食管内气体的影响较大，增加了超声医师的探查难度。所以，临床上单纯依靠超声检查评估中央区淋巴结转移情况是片面的。

能否找到有效的术前预测指标，减少不必要的清扫，降低并发症的发生，是超声医师及外科医师共同面临的难题。本研究选择2013-01至2015-12在北京协和医院术后病理确诊为PTC的患者4265例，通过回顾性分析cN0期PTC患者术前超声图像特征，结合临床资料，探讨中央区淋巴结转移的相关危险因素，以期为临床手术方式的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 4265例中行双侧中央区淋巴结清扫且术前临床未发现淋巴结转移(cN0)的患者570例，男125例，女445例，年龄20～70岁，平均(44.1±1.6)岁；以手术病理结果是否发生CLNM为依据进行分组，发生CLNM的为CLNM组，未发生CLNM的为对照组，分析两组相关超声指标及临床资料的差异。纳入标准：(1)初次就诊为北京协和医院，且术后病理证实为PTC的患者；(2)术前未发现淋巴结转移，即符合cN0诊断标准；(3)手术切除范围为双侧腺体全切或次全切除+双侧中央区淋巴结清扫。排除标准：(1)临床资料不全者；(2)合并其它恶性肿瘤者。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 采用GE Logiq 9、Philips iU22 超声诊断仪，探头采用10～12 MHz的高频线阵探头。

1.2.2 超声诊断 患者平卧位，颈部略后仰，充分暴露颈部，多切面扫查甲状腺左、右叶及峡部，随时调节增益、深度、图像聚焦等相关参数，获取最佳成像效果，并用彩色多普勒技术观察结节内部及周边血流情况。具体观察内容包括：结节大小、数目、内部回声、是否存在微钙化、被膜侵犯、慢性淋巴细胞性甲状腺炎以及血流情况。着重观察可疑淋巴结所在的颈部分区、内部回声、淋巴门结构是否存在、血流及周边组织情况。

由2名经验丰富的医师对超声图像进行回顾，若二者意见不一致时讨论协商出最终判断。颈部淋巴结分区采用专家共识[6]提出的意见，中央区淋巴结为Ⅵ区和Ⅶ区，范围包括：上界为舌骨水平，下界为无名动脉上缘，两侧界为颈总动脉内侧缘。cN0的诊断标准参照文献[7]。

1.3 统计学处理 使用SPSS23.0进行数据分析，对超声图像特征与临床病理资料中可疑危险因素进行单因素分析，对具有统计学意义的变量进行二元Logistic回归分析方程；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 cN0期PTC患者发生CLNM的单因素分析 570例cN0患者中282例发生CLNM，转移率为49.5%(282/570)。单因素分析显示，男性组的CLNM发生率高于女性，年龄<45岁组CLNM发生率高于年龄≥45岁，肿瘤最大直径>1 cm组CLNM发生率高于肿瘤最大直径≤1 cm组，多发病灶组CLNM发生率高于单发病灶组，有微钙化组CLNM发生率高于无微钙化组，有被膜侵犯组CLNM发生率高于无被膜侵犯组，血流丰富组CLNM发生率高于少量血流组和无血流组，差异均有统计学意义(P<0.05)。而恶性肿瘤回声、囊实性、慢甲炎无统计学差异(表1)。

表1 cN0期 PTC患者发生CLNM的单因素分析 (n;%)

2.2 cN0期PTC患者发生CLNM的独立危险因素 将CLNM作为因变量，将上述单因素分析中具有统计学意义的变量纳入Logistic 回归模型。结果表明，男性、年龄<45岁、肿瘤最大径>1 cm、多发病灶、伴有微钙化(图1)、有被膜侵犯是cN0期PTC患者发生CLNM的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 cN0期 PTC患者发生CLNM 的独立危险因素

图1 甲状腺乳头状癌病灶微小钙化二维超声图像

3 讨 论

近年来，临床中有部分研究针对PTC患者发生CLNM的危险因素进行分析，但是诸多研究的结果并不十分一致[8]。本研究结果提示，cN0期PTC患者发生CLNM的相关独立危险因素包括：性别(男性)、年龄<45岁、肿瘤直径>1 cm、微钙化、被膜侵犯及病灶肿瘤数目(多发灶)。

研究表明，女性PTC发病率高于男性，但男性的CLNM发生率却高于女性[9]，与本研究结果一致。预测CLNM的方法很多，而超声测量肿瘤的大小是最容易获得的预测方法[10]。但是不同研究得出不同的阈值[11]。本研究团队前期结果表明，肿瘤直径>7 mm更容易发生CLNM，特别是大量淋巴结转移[12]。还有相关研究指出，肿瘤病灶直径>1 cm跟PTC患者发生CLNM之间存在着明确的联系[13]，与本研究结果一致。上述研究表明，CLNM的发生与肿瘤病灶直径之间存在关系，分析可能的原因为当肿瘤直径更大时，肿瘤的负荷就更大[14]，肿瘤细胞越多，生长越活跃，也就越容易发生转移。

CLNM的发生与年龄之间存在关系。相关研究指出，cN0期PTC患者中约61%接受了PCND，结果提示年龄<45岁的PTC患者更易合并CLNM[15]。由于绝大部分的临床研究都将年龄45岁当作截点年龄[16,17]，因此，本研究同样选取了45岁。还有研究指出，年轻患者当中存在着大量的CLNM，特别是年龄<40岁者，发生CLNM的比率更高，所以针对年龄较小的PTC患者需要常规防治CLNM[18]。而第八版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)发布的甲状腺癌TNM 分期系统将年龄切点值由45岁调至55岁，认为这样可以将10%较高TNM分期(Ⅲ期/Ⅳ期)的患者降至较低分期(Ⅰ期/Ⅱ期)，避免了激进的、不必要的治疗或随访方式[19]。目前研究缺乏后期随访资料，未来可行进一步前瞻性研究进行验证。

PTC患者的一种重要生物学特性就是多灶性，但是针对其起源病因为多克隆还是单克隆依旧存在争议。部分研究指出，甲状腺组织当中存在着十分丰富的淋巴通道，便于其转移[20]。而随着不断深入的分子学检测手段的应用，揭示了PTC的多灶性可能是由多个起源的可能[21]。国内学者认为，cN0期PTC患者中多灶性患者更易发生CLNM[22]，与本研究结果一致。

本研究结果显示，伴有微钙化的PTC中央区淋巴结转移率为60.60% (P<0.05)，是CLNM的独立危险因素。而Lee等[23]研究指出超声图像中的微钙化与PTC发生中央区淋巴结转移无明显相关，这可能与超声仪器分辨力、选择偏倚或超声医师对微钙化的图像辨识存在差异等有关。病灶突破腺体被膜后，具有较高的侵袭性，可侵及周围组织，包括颈前带状肌、血管、淋巴管等。本研究中有被膜侵犯的PTC患者中央区淋巴结转移阳性率为(65.60%，126/192)，是CLNM的独立危险因素(OR=2.868、P=0.000)，与2015版美国ATA指南一致[4]。本研究团队前期研究也表明，被膜侵犯不仅影响肿瘤的TNM分期，也决定了外科手术方式的选择，同时也是衡量PTC患者术后复发转移的重要因素[12]。

综上所述，患者的基本情况及超声特征有可能反映cN0期PTC患者发生中央区淋巴结转移的情况，可以为外科医师制定手术计划提供参考。本文不足之处在于为回顾性研究，非多中心、大样本量研究，结果可能存在偏倚，期待后期多中心，大样本量的研究，以提高术前影像学检查诊断PTC患者中央区淋巴结转移的可靠性，为临床医师对cN0 患者中央区淋巴结清扫方案的制定、选择恰当的术式提供参考信息，减少术后并发症的发生。