CT影像组学模型预测肝移植术后肝癌早期复发的价值

赵经纬，陈晓霞，郭晓东，何绪成，韩文娟，姚鼎铭，刘 婷，王贵生

在世界范围内，肝细胞癌发病率居高不下，每年约有74万人被确诊为肝癌[1]。据统计，在世界范围内因肝癌死亡的患者中，中国约占一半，因此完善肝癌防治手段，改善肝癌患者的预后是当务之急。肝移植是治疗肝癌的有效手段之一。目前，对肝癌肝移植预后的不同研究表明，术后5年复发率不尽相同，这主要是由于接受肝移植的患者临床情况不同造成的[2]。复发会对患者预后产生负面影响，且1年内复发的患者预后明显差于1年后复发的患者[3]。此前已有研究发现，微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)和病理分级与肝癌肝移植后复发呈相关关系，可以通过MVI或病理分级预测肝癌肝移植术后复发[4,5]。然而，MVI或病理分级等依赖穿刺活检的方法不能获取肿瘤异质性方面的信息，因此基于此诊断及制定治疗策略有一定的局限性[6]。影像组学是一个新兴的领域，它可以将医学影像转换为高维特征，对影像进行定量评估。通过对这些特征进行统计学分析，可以实现对病理分级、治疗效果、预后等临床终点的预测[7]。基于此，本研究旨在探索基于术前增强CT影像组学技术构建的模型对预测肝癌肝移植术后早期复发的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013-06至2018-07解放军总医院第三医学中心行肝移植治疗肝癌的患者，共131例，均经病理组织学证实为肝细胞癌。早期复发是指肝癌肝移植术后1年或1年内发生肝内复发或肝外转移。搜集患者临床资料，包括性别、甲胎蛋白(AFP)、肿瘤直径、年龄、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肝硬化病史、总胆红素(TBIL)、天门冬氨酸氨基转移酶( AST)、直接胆红素(DBIL)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)。这些指标为肝癌肝移植术后与肿瘤复发可能相关的临床特征，在训练组和验证组临床特征无统计学差异的情况下，评价影像组学模型在训练组和验证组中的预测性能，排除其它临床特征对影像组学模型在训练组和验证组中预测性能的影响。纳入标准：(1)经病理组织学证实为肝细胞癌；(2)术前1个月内行增强CT扫描；(3)术后随访至少1年或直至复发为止。排除术前存在肝外转移者。

1.2 随访方案及分组 术后间隔3个月定期复查。通过CT、MRI、超声等影像学检查及患者AFP水平监测复发。随访终点为：发现肝内复发或肝外转移。所有早期复发和未早期复发患者随机分配为训练组 (92例) 和验证组 (39例)。

1.3 CT图像获取 采用美国 GE 64排Discovery 750HD CT，管电压120 kV，自动管电流，重建层厚1.25 mm。先行平扫，然后经肘正中静脉注射对比剂碘佛醇(含碘320 mg/ml)，流速及剂量分别为3 ml/s、1.5 ml/kg，于注射完成后25 s、60 s进行扫描，分别为动脉期、门脉期。

1.4 肿瘤图像分割及影像组学特征提取 本研究使用深睿医疗科研平台对肿瘤进行三维分割及特征提取。由一名有5年腹部影像CT诊断经验的医师从训练组和验证组中重建层厚为1.25 mm的动脉期图像中提取特征，提取特征的图像选用的是肿瘤存在的所有层面，逐层勾画肿瘤边缘，并避开肿瘤坏死区域，如图1所示。并由另一名有10年腹部影像CT诊断经验医师进行核对。勾画完成后，从分割的肿瘤图像中提取了1218个特征。提取的特征分为以下三类:基于感兴趣区内的体素强度分布的一阶特征;基于勾画的感兴趣区的形状特征;以及基于纹理的特征，包括灰度共生矩阵、灰度级大小区域矩阵等。训练组和验证组的图像勾画方法及特征提取方法均保持一致。

图1 肿瘤勾画示意图

1.5 建模与统计分析 采用spss 25.0及R(Version:4.0.3,https://www. r-project.org/)统计分析。训练组和验证组患者的临床资料由t检验或χ2检验来进行比较。应用 LASSO回归对提取的1218个影像组学特征进行降维，因肝癌患者肝移植术后是否早期复发是二分类问题，因此使用logistic回归对降维筛选好的特征参数建立预测模型，使用AUC、敏感度、特异度和准确率评估模型预测性能。

2 结 果

2.1 患者一般资料 随访1年内(包括1年)复发26例，105例未复发。其中，训练组早期复发17例，未复发75例；验证组早期复发9例，未复发30例。训练组和验证组患者的肿瘤直径、TBIL、DBIL、ALT、AST、早期复发情况、肝硬化病史、性别、年龄、AFP、GGT等差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 预测肝细胞癌肝移植术后早期复发患者一般资料 (n;%)

2.2 影像组学特征筛选及建模 应用深睿科研平台提取的1218个影像组学特征，经过LASSO降维和logistic回归分析建模后，最终得到8个影像组学特征(表2)。包括：(1)一阶统计特征。wavelet-HLL firstorder Median，指经过小波变换处理的中位数，表示在肿瘤图像中的灰度强度的中位数，反映的是肿瘤的密度。(2)灰度相关矩阵特征。original gldm Dependence Variance和wavelet-HHH gldm Dependence Variance分别为未经过滤波器处理和经过小波变换处理的相关方差，通过统计各灰度值与相邻像素上的相关性来描述图像纹理。(3)灰度级大小区域矩阵特征。①wavelet-LHH glszm Size Zone Non Uniformity Normalized指经过小波变换处理的尺寸区非均匀性归一化，表示肿瘤图像中尺寸区域体积的变化，较低的值表示肿瘤的区域体积更均匀；②wavelet-HHH glszm Gray Level Non Uniformity指经过小波变换处理的灰度不均匀性，表示肿瘤图像中亮暗的变化，取值越小，表示肿瘤图像亮暗程度越均匀；③log-sigma-1-0-mm-3D glszm Large Area Low Gray Level Emphasis指经过拉普拉斯变换的大面积低灰度强调，表示具有较暗且较大尺寸区域占肿瘤图像的比例。(4)灰度行程矩阵特征。wavelet-HHL glrlm Short Run High Gray LevelEmphasis和wavelet-LHL glrlm Short Run High Gray Level Emphasis为采用不同小波变换方式处理的短期高灰度强调，表示具有图像中较亮区域的较短游程长度的分布，体现了肿瘤图像的粗糙度或平滑度，取值越小表示肿瘤图像越平滑。

表2 肝细胞癌移植术后复发8个影像组学特征及系数

2.3 模型预测效能 训练组模型的AUC为0.828(95%CI：0.741～0.915)，敏感度、特异度、模型准确率分别为82.4%、74.7%、76.0%；验证组模型的AUC为0.856(95%CI：0.714～0.997)，敏感度、特异度、模型准确率分别为77.8%、86.7%、84.6%。训练组和验证组的ROC如图2所示。

图2 预测肝细胞癌患者肝移植术后早期复发训练组和验证组ROC

3 讨 论

3.1 预测肝癌肝移植术后早期复发的意义 供肝不足是在世界范围内都存在的问题。在我国，近几年随着国家不断推动公民离世后器官捐献，改善了供肝不足问题，但患者需要的供肝数量仍远大于实际供肝数量，因此应综合考虑不同患者的具体情况，更为合理地分配稀缺的供肝资源，肝移植术后预后较好的患者更应该接受肝移植。1996年，米兰标准由意大利Mazzaferro等[8]首先报道，该标准依据肿瘤的大小和数目来筛选患者。符合米兰标准的患者预后较为理想。但是，米兰标准也有其局限性，许多超过米兰标准的肝癌患者肝移植术后预后也较为良好，严格遵守米兰标准将使这些肝癌患者失去治疗机会[2]。且米兰标准使用肿瘤的大小和数量来作为衡量标准，这些标准也有其局限性，如在术前图像上看到的肿瘤的大小和数目与肿瘤实际的大小和数目并不完全一致等[9]。复发是影响患者肝移植术后预后的重要影响因素[3]，术前对患者肝癌复发进行预测能够对实现对供肝资源进行更为合理的分配。

3.2 影像组学预测肝癌肝移植术后早期复发的优势 此前有研究发现，肿瘤分化程度、MVI、肿瘤直径、AFP是影响肝移植术后复发的主要因素[10]，但实体肿瘤具有时空异质性，这些指标均不足以反映肿瘤整体的生物学特性，仅仅依据这些指标会对临床决策产生负面影响。影像组学具有对肿瘤整体进行检测的优势，可以获取肿瘤的异质性信息，能够更为全面地了解肿瘤特性，进而提高临床决策的准确性[7]。此前有多项研究发现，利用影像组学技术能够对肝癌切除术后复发进行预测[11-13]，所构建的模型均有较好的性能。在本研究中，影像组学技术应用于预测肝移植后肝癌的早期复发，通过对影像组学特征的统计学分析，筛选出了8个最具有潜在预测价值的特征。这些影像组学特征从不同的方面定量评估了肿瘤图像纹理的差异，反映了肿瘤的异质性，能够影响肝癌肝移植患者的预后。基于筛选出的特征，logistic回归应用于肝移植术后预测模型的构建，在训练组和验证组中该模型均表现出了较好的预测性能，其中训练组AUC值为0.828，验证组AUC值为0.856。传统影像评价方法特征较少，且多数为主观的定性评价，对患者预后准确评价较为困难。利用影像组学技术，可以提取大量的定量的特征，图像潜在的信息得到了挖掘，获得了比传统评价方法更多的信息，使利用医学图像对肝癌肝移植术后早期复发预测成为了可能，进而为促进肝源在临床决策中的合理分配提供帮助。

3.3 本研究的局限性 影像组学有潜力对影像医师诊断提供帮助，同时也有其局限性，如模型的可重复性差、部分肿瘤与正常组织分界不清、在图像上分割肿瘤时容易导致分割不准问题等。本研究属于单中心回顾性研究，纳入分析的患者人数较少，因此，结果中体现出来的信息及预测效能有一定的局限性，今后将扩大纳入分析的患者人数进行更全面的研究。另外，本研究旨在选择那些对肝癌肝移植早期复发最有预测价值的影像组学特征，而通过LASSO降维算法选取的8个影像组学特征，可能会使一些有预测价值的影像组学特征未被纳入进一步的分析。

综上所述， 基于术前增强CT影像组学技术构建的模型对预测肝癌肝移植术后复发具有价值，使医师能够对影响患者预后的早期复发有一个较为准确的评估，从而辅助医师选择更适合患者的治疗方式，促进肝源的合理分配。