石珍安神颗粒改善精神分裂症前驱期患者认知损害的临床观察

宁艳哲 朱 虹 宋 楠 郑思思 李自艳 李佳佳 马 睿 贾竑晓

(首都医科大学附属北京安定医院国家精神心理疾病临床研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088)

精神分裂症是一种重型精神障碍，给患者家庭和社会造成严重的危害和负担[1]。随着神经发育学说研究的进展，目前国际上将精神分裂症分为疾病前期、前驱期、疾病期和衰退期或缓解期[2]。前驱期是指从出现不太明显的精神行为异常开始到精神行为异常达到精神分裂症诊断标准前的一段时间[3]。研究[4-5]显示精神分裂症前驱期患者在信息处理速度、注意力、工作记忆等多个认知领域存在明显的障碍。既往研究[6-7]证实中医药对精神分裂症认知损害有一定的改善作用。但目前尚缺乏中医药治疗精神分裂症前驱期认知损害的临床证据。因此本研究应用临床实验的研究方法，初步研究石珍安神颗粒治疗精分裂症前驱期患者认知损害的治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年6月至2018年12月患者来自首都医科大学附属北京安定医院门诊被诊断为精神分裂症前驱期的60例患者为研究对象,其中女性22例，平均年龄(19.10±3.52)岁，受教育平均年限(11.72±2.45)年。本研究经患者及其监护人知情同意,经首都医科大学北京安定医院伦理委员会审批,伦理审批号:2016130FS-3。采用数字表法、随机法分为治疗组(石珍安神颗粒组)和对照组(阿立哌唑组)，每组30例。诊断标准：采用美国耶鲁大学前驱期综合征结构性访谈[8]进行评估后，符合前驱期综合征标准中短暂间歇性精神病综合征和轻微阳性症状综合征的标准中一项或两项标准的患者。

纳入标准：①符合上述诊断标准；②年龄16～30岁；③自愿签署知情同意书并且能够依从研究方案；④无明显智力障碍(IQ≥80分)，能配合认知功能测试；⑤符合精神科中医肾虚肝旺证证型标准(幻觉、妄想，思维怪异，思维散漫,呆愣少语，自语自笑，独处一隅，腰膝酸软，口干、便秘、舌质红、少苔、有齿痕、脉弦细数)。

排除标准：①有严重自杀倾向者；②继发于其他精神疾病或躯体疾病的抑郁发作；③伴有严重的或不稳定的心、肝、肾、内分泌、血液等内科疾病者；④入选前4周内服用抗精神病药物治疗者；⑤无人监护或不能按医嘱服药者。

1.2 治疗方法

治疗组给予中药颗粒剂(剂量：每次1袋，每日2次)及西药安慰剂(5～10 mg)，疗程：4周。中药：石珍安神颗粒(批号：20130814023)，北京康仁堂药业有限公司生产。成分包括生地黄、丹参、菊花、玄参、珍珠母、防风等。西药安慰剂：与阿立哌唑外观、大小、颜色等一致，主要成分为淀粉。

对照组给予西药(5～10 mg)及中药安慰剂(剂量：每次1袋，每日两次)，疗程：4周。西药：阿立哌唑(批号：121001)，上海中西制药有限公司生产。中药安慰剂主要成分为食用级别的糊精，调色剂及调味剂，北京康仁堂药业有限公司生产。

两组患者在治疗期间允许使用原有治疗躯体疾病的药物，尽量保持药物种类和剂量不变；禁止使用其他种类的抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药、心境稳定剂、镇静安眠药等药物；禁止使用本方案所用中药以外的其他中药或中成药制剂；禁止使用电休克治疗等物理治疗

1.3 观察指标

所有纳入研究患者均由1 名受过专业训练的研究人员通过以下认知测试评估认知功能。评估采用MATRICS 共识认知成套测验(MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)[9]中的连线测验(Trail Making Test A，TMTA)评估信息处理速度；霍普金斯言语学习测验修正版(Hopkins Verbal Learning Test-Revised, HVLT-R)评估言语学习和记忆；简易视觉记忆测验(Brief Visuospatial Memory Test Revised，BVMT-R) 评估视觉记忆；持续操作测验(Continuous Performance Test, CPT)评估注意力。此外Stroop 测验[10]包含三部分测验分别是Stroop词测验(Stroop-word Test)和Stroop色测验(Stroop-color Test)评估信息处理速度，Stroop字色干扰测验(Stroop Color-Word Test, SCWT)评估执行功能中的抑制能力。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

本研究治疗组脱落2例(失访2例)，对照组脱落7例(失访4例，退出3例)，51例患者完成临床试验。最终纳入分析的治疗组28例，其中女性11例，平均年龄(18.71±3.07)岁，受教育平均年限(11.43±2.25)年；对照组23例，其中女性9例，平均年龄(19.22±4.23)岁，受教育平均年限(11.78±2.75)年。两组患者在者性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义(P>0.05) ，具有可比性。

2.2 两组认知功能比较

两组治疗前、治疗第 28 天的各个认知功能评价指标双因素重复测量方差分析结果详见表 1。两组在所有认知功能评价指标的组间主效应差异均无统计学意义(P>0.05)。两组在TMTA、HVLT-R、BVMT-R、Stroop词测验、SCWT和CPT的时间主效应差异均有统计学意义(P<0.05)；两组在Stroop词测验的时间主效应差异无统计学意义(P>0.05)。两组仅在SCWT和CPT上存在时间与组间的交互作用(P<0.05)。进一步组内比较，治疗组在所有认知功能评价指标上治疗后与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组仅在HVLT-R、BVMT-R、SCWT和CPT上治疗后与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组不同时间点认知功能的比较

3 讨论

本研究采用随机、对照、双模拟剂的研究设计，结果表明所有认知功能指标无显著组间主效应，部分认知功能指标在时间主效应差异有统计学意义，SCWT和CPT存在时间与组间的交互作用。进一步分析，石珍安神颗粒较阿立哌唑能更广泛的改善认知损害。本研究初步证实了石珍安神颗粒能改善精神分裂症认知损害。

笔者团队[11]前期对精神分裂症前驱期患者的中医证素特点的研究表明，该病主要病位在肾与肝，主要病性要素为阴虚与火热，核心病机为肾虚肝旺，并提出益肾平肝的治法。石珍安神颗粒是在精神分裂症前驱期患者的中医证素特点的研究[12]和团队带头人贾竑晓教授临床经验基础上创制而成，在临床实践中取得了较好治疗效果。本研究的结果进一步证实了石珍安神颗粒在改善认知损害的作用。此外，石珍安神汤的动物实验[13]表明，石珍安神汤可以改善脱髓鞘模型小鼠的社会退缩，修复胼胝体少突胶质细胞/髓鞘结构的损害。胼胝体是沟通两侧大脑半球重要纤维束，参与多个认知成分[14]。该实验从作用机制方面同样证实了石珍安神颗粒能够改善认知损害。

既往临床研究[15-16]显示阿立哌唑能改善精神分裂症患者的注意功能、记忆功能和执行功能。本研究结果表明阿立哌唑同样能改善精神分裂症前驱期患者的学习记忆、注意力和执行控制(抑制能力)。但相较于阿立哌唑，石珍安神颗粒能更广泛地改善认知损害，这个可能与多靶点干预有关。中药药理实验证实补肾健脑类中药有多靶点、多层次的神经保护药理机制[17-18]。此外本研究作为一个小样本研究，观察周期相对较短，这可能是所有认知指标治疗前后无组间主效应的原因。后续研究将进一步扩大样本量并进行更长的治疗与观察周期以明确石珍安神颗粒在改善精神分裂症前驱期认知损害方面的治疗效果优势。