肿瘤营养治疗的发展与进步

于恺英 王晓琳 石汉平,3*

(1. 首都医科大学附属北京世纪坛医院胃肠外科，北京 100038； 2. 肿瘤代谢与营养北京市国际科技合作基地，北京 100038； 3. 首都医科大学附属北京世纪坛医院临床营养科，北京 100038)

从20世纪开始，全世界范围内恶性肿瘤的发病率迅速上升。到21世纪，恶性肿瘤已成为人类的主要健康问题、头号死亡原因，其病死率高、治疗花费贵、家庭影响大、心理影响恶劣是任何其他疾病所不能比拟的，严重威胁人民身心健康、经济发展、社会稳定及国家安全[1]。肿瘤患者营养不良发生率及危害性也远高于所有其他疾病。中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会[2]最近发布了《常见恶性肿瘤营养状态与临床结局相关性研究(Investigation on Nutrition Status and its Clinical Outcome of Common Cancers,INSCOC)》的最新研究结果，我国三级甲等医院住院肿瘤患者整体营养不良的发生率高达80%，而营养不良肿瘤患者的营养治疗率只有34%，前者显著高于、后者显著低于发达国家和地区。考虑到我国更多的晚期肿瘤患者是在基层医院度过生命的最后时光，而INSCOC[1]的研究中并没有包括这些医疗机构的患者，所以，实际上我国肿瘤患者的营养不良发生率可能更高、营养治疗率可能更低。提示我国肿瘤患者营养状况令人担忧，需要高度重视、积极应对。

1 肿瘤营养学的发展历程

早在1924年战功卓著的德国老兵Warburg O就发现了肿瘤细胞的有氧酵解现象，并因此获得1931年诺贝尔奖[3]。这个伟大发现，奠定了肿瘤营养学的基石，成为肿瘤营养疗法、肿瘤代谢调节治疗、正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)及肿瘤特异性特殊医学用途配方食品(foods for special medical purpose，FSMP，以下简称特医食品)的理论依据。1978年NutritionandCancer杂志创刊，1998年世界上第一本NutritionalOncology肿瘤营养学专著出版，标志着肿瘤营养学作为一个独立学科正式诞生。进入21世纪后，特别是2020年，一系列学术期刊包括Nature，CACancerJClin发文呼吁高度重视肿瘤患者的营养不良及营养治疗，呼吁把饮食、营养作为肿瘤预防、治疗及康复的重要措施整合到肿瘤三级预防方案中去[4-9]，认为食物是治疗肿瘤的药物[7]，饮食调整可以增强抗肿瘤治疗效果[8]。美国肿瘤学会[9]还发布了预防肿瘤的饮食指南。

2004年，黎介寿院士[10]撰文呼吁重视肿瘤营养学的兴起及临床应用。2009年，我国第一个肿瘤营养学术组织——广州抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会正式成立，我国第一次肿瘤营养学术会议——广州国际肿瘤营养与支持治疗研讨会召开。2012年，我国第一个国家级肿瘤营养学术组织——中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会成立，我国第一本《肿瘤营养学》专著出版发行。2013年，第一届全国肿瘤营养与支持治疗学术会议举行。2014年《肿瘤代谢与营养电子杂志》,2016年JournalofNutritionalOncolgy创刊。2018年，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会派生出肿瘤营养、肿瘤代谢及肿瘤支持治疗3个专业委员会[11]。

3个专业委员会成立后，学会专家在推动我国肿瘤营养乃至整个临床营养发展与进步做出了巨大的努力。先后提出肿瘤营养疗法[12]、肿瘤代谢调节治疗[13]、整体营养疗法[14]。研究[15-23]显示：肿瘤是一种代谢病[15]；营养状况是患者的基本生命体征[16]；营养不是补充、不是支持、更不是辅助，而是治疗，是与手术、放射治疗、药物治疗等抗肿瘤治疗并重的另外一种基础治疗方法，是肿瘤患者的一线治疗[17]；特医食品不是可有可无的副食品，而是治病救命的必需药品。呼吁重视肿瘤营养学的学科发展[18]，还营养为一线治疗。并建立了诊断、治疗、治疗效果评价、护理及随访五位一体的肿瘤患者营养不良的诊疗体系，包括营养不良的三级诊断[19]、四维度分析[12]、五阶梯诊疗[20]、治疗效果综合评价[21]、医院-社区-家庭(hospital-community-home，HCH)分级管理[22]、身心社灵全人护理及患者教育[23]。

2 肿瘤营养治疗的重要作用

尽管恶性肿瘤的发病原因尚未完全阐明，但是，越来越多的研究[24-28]表明恶性肿瘤是一种代谢相关性疾病。肿瘤细胞的水、葡萄糖、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质等营养素的代谢都有其鲜明的特点，这些发现带来了肿瘤预防、肿瘤诊断上的革命，还促进肿瘤治疗上的飞跃——营养治疗及代谢调节疗法。

肿瘤患者营养不良不仅发生率高，而且后果严重。营养不良是肿瘤患者最常见的合并症，是肿瘤患者独立的死亡风险因素，不仅导致不良临床结局(生存时间缩短、生活质量下降)，而且造成巨大的社会经济负担。所以，治疗肿瘤患者的营养不良意义重大。肿瘤患者的营养治疗不仅仅治疗营养不良，而且具有调节肿瘤细胞代谢、治疗肿瘤、提高患者生活质量、延长患者生存时间、节约医疗费用等作用。多中心随机对照研究[24]显示，内科患者(包括肿瘤患者)早期营养(肠内营养及肠外营养)治疗可以显著降低并发症发生率及病死率。一项Meta分析[25]发现，围手术期肠内营养可以显著降低胰十二指肠切除术术后感染性并发症发生率、缩短住院时间。研究[26]显示，无论是非转移还是转移肿瘤患者，早期营养治疗均可以显著延长肿瘤患者的生存时间。Lu等[27]的最新晚期食管胃癌患者研究发现，早期营养及心理支持治疗联合标准一线化学药物治疗(以下简称化疗)对比单纯化疗可显著延长生存时间(14.8个月vs11.9个月)，显著降低32%死亡风险，患者的生存获益完全媲美甚至超越靶向及免疫治疗，而患者的花费却显著低于靶向及免疫治疗。美国肠外肠内营养学会[28]最新研究显示，营养治疗每年为5种疾病(包括胃肠道肿瘤)患者节约5.8亿美元直接医疗费用。上述研究[24-28]显示，营养治疗具有显著改善临床结局、节约医疗费用的双重作用。

3 肿瘤特医食品的作用

日常饮食是人类营养的最佳来源，但是，在疾病情况如肿瘤条件下，由于疾病本身、治疗干扰等多种原因，日常饮食常常难以满足生理及疾病康复的营养需求。此时，特医食品就自然而然成为日常饮食的补充或替代。与日常饮食相比，特医食品具有一些特殊的优势，能量密度及营养配比可以根据需求而人工调节。以特医食品口服补充日常饮食的不足，在医学上称为口服营养补充。研究[29]证明，口服营养补充是最便捷、最便宜的营养治疗方法，具有促进疾病康复、缩短住院时间、节约医疗费用的显著作用。临床营养治疗指南[30]推荐：慢性消耗性疾病患者、高龄老年人、荷瘤患者终生口服营养补充。

由于肿瘤细胞具有显著区别于正常细胞的高度代谢异质性(表1)，肿瘤患者的营养不良与良性疾病患者的营养不良也有显著区别[31-33]，要求肿瘤患者的特医食品必须适合肿瘤的代谢特点，达到营养正常细胞、饥饿肿瘤细胞的要求。随机对照研究[33]显示，富含精氨酸、谷氨酰胺及ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3 PUFA)的特医食品可以显著改善第Ⅳ期胃癌患者的生存时间[32]。Meta分析[33]发现，高蛋白质及富含ω-3 PUFA的肿瘤特异性特医食品可以更好地改善放射治疗联合化疗(以下简称放化疗)肿瘤患者的营养状况(体质量)，而普通特医食品治疗效果不及肿瘤特异性特医食品。提示肿瘤患者、特别是荷瘤患者需要肿瘤特异性特医食品。

表1 肿瘤细胞营养代谢显著区别于正常细胞

理想的肿瘤特异性特医食品除为宿主提供能量及营养素外，还应该纠正或干扰肿瘤代谢、抑制肿瘤生长，发挥营养代谢调节治疗作用[3,5,7]。肿瘤营养代谢调节治疗的基本措施包括但是不限于：(1)限制葡萄糖、提高脂肪供能比例，如生酮疗法[4]；(2)限制某些特异性氨基酸，如蛋氨酸、胱氨酸、丝氨酸和甘氨酸等；(3)替换某些氨基酸，如以同型半胱氨酸替换蛋氨酸，以胍氨酸替换精氨酸等；(4)大剂量补充某些维生素，如维生素C、维生素B1等；(5)抑制炎性反应，如增加ω-3 PUFA和植物性鞘脂等。增加天冬酰胺水平可显著提高CD8+T细胞激活及肿瘤杀伤能力，反之，如果利用限制性饮食，天冬酰胺酶处理或敲低天冬酰胺转运蛋白来限制天冬酰胺的摄入，则会明显抑制T细胞的活性和免疫效应功能[34]。相信肿瘤营养代谢调节治疗将会成为肿瘤治疗的利器，成为肿瘤特异性特医食品开发研究的热点与方向。

4 小结

尽管我国肿瘤营养学进步巨大，但是，肿瘤患者的营养治疗、代谢调节治疗及肿瘤特医食品是一个远远没有被满足的需求[35]。我国肿瘤营养治疗面临的主要问题仍然是认识不足、知识不足、产品不足。临床医生对肿瘤营养治疗普遍缺乏专业的培训和足够的重视，患者及亲属对营养治疗的认识也存在明显的误区。轻视营养治疗、营养治疗不足是导致我国肿瘤患者5年生存率低下的重要原因之一。特医食品是患者日常饮食不足或不能时的最佳营养来源，是临床营养治疗的最佳解决方案。特医食品是未来的蓝海产业，在尖端技术和高端市场两个方面发达国家具有支配地位，我国急需发展我们自己的特医食品产业，肿瘤特医食品是整个特医食品产业的关键所在。

全面提高对肿瘤营养重要性的认识，并在临床工作中践行一线治疗原则，大力发展我国特医食品产业，尤其是肿瘤特医食品，必将整体大幅度提高我国肿瘤治疗水平，显著节约医疗费用。