阿立哌唑在治疗精神疾病中的应用进展

周程远

山东省泰安市优抚医院，山东泰安 271000

阿立哌唑是新型抗精神病药喹啉类衍生物，一种二氢喹啉酮类抗精神病药，也是目前临床上唯一获得美国食品及药物管理局（Food and Drug Administrator，FDA）批准的多巴胺系统稳定剂，它对突触后膜 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2A受体具有阻断作用，有助于5-HT与多巴胺（dopamine DA/D）系统功能的协调与平衡，可以减少锥体外系反应的产生和提高抗精神病的疗效。阿立哌唑是D2受体部分激动剂，也是D1受体激动剂[1]。临床试验研究发现，当机体服用较高剂量的阿立哌唑后，纹状体细胞外的多巴胺呈快速下降的趋势。此外，阿立哌唑与D2、D3、5-HT2A等受体之间具有较高的亲和力，它能够通过对D2受体的部分激动作用与5-HT2A受体的拮抗作用，来稳定5-HT-DA系统。

1 阿立哌唑在精神疾病中的应用

1.1 阿立哌唑治疗精神分裂症

周聪等[2]将两组精神分裂症患者分别予氯氮平、阿立哌唑治疗12周，结果氯氮平组有效率为91.7%与阿立哌唑组90%比较，差异无统计学意义，两组血浆谷丙转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）、谷草 转 氨 酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）水平均高于治疗前，且均随用药时间延长而增高，氯氮平组血浆GPT、GOT水平高于阿立哌唑组，差异有统计学意义，阿立哌唑较氯氮平对肝功能损害轻。胡琛等[3]将100例精神分裂症患者随机分为对照组与观察组，分别给予氯氮平、阿立哌唑联合氯氮平治疗，结果显示阿立哌唑和小剂量氯氮平维持治疗精神分裂症的效果明显优于单纯小剂量氯氮平治疗效果，且不良反应发生率降低。尤坤等[4]发现精神分裂症患者应用阿立哌唑与奥氮平治疗可取得相似的疗效与安全性，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义；但阿立哌唑治疗后患者的血糖与血脂水平波动更小，可以观察到该组患者仅有空腹血糖、餐后2 h血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C 等轻微升高或下降，与奥氮平组差异有统计学意义，即阿立哌唑对糖脂代谢的影响更小，值得临床应用。

临床试验发现，阿立哌唑治疗精神分裂症，不仅能够有效改善患者的精神症状，还能够改善患者的认知功能，缓解患者的焦虑、抑郁等负性情绪，其机制为调低DA的亢进活性，改善机体的阳性症状；调动DA神经元的兴奋状态，改善机体的阴性症状；同时还能够稳定DA的正常生理功能，保护机体的运动功能与神经功能[5]。

1.2 阿立哌唑对情感性精神障碍的应用

双相障碍的症状及病程非常复杂，往往有共病、伴精神病性症状及躁狂抑郁不同程度的混合状态。

陈远岭等[6]在一项研究中将246例抑郁症患者作为研究对象，随机分为换药组与联合组，分别接受阿立哌唑联合抗抑郁药与换用另一种抗抑郁药治疗6周，治疗结果表明对起始抗抑郁药治疗无效的患者采用阿立哌唑配合抗抑郁药治疗的效果确切，药物见效快，且不良反应无明显增加。张少霞等[7]在一项研究显示，阿立哌唑、喹硫平与文拉法辛联合应用的效果显著，能够明显改善患者的抑郁症状，并提示阿立哌唑可以用于难治性抑郁症的治疗。5-HT、DA、去甲肾上腺素（noreepinephrine NE）等单胺类递质功能改变是研究抑郁障碍发病机制的经典思路，临床研究阿立哌唑具有5-HT2A拮抗作用，可有效改善患者的抑郁、焦虑等症状。武沈娟等[8]多项研究证明，阿立哌唑和氯氮平合并碳酸锂对治疗急性狂躁症都有很好的疗效，且使用阿立哌唑合并碳酸锂后产生的不良反应明显少于氯氮平合并碳酸锂。徐开营等[9]予小剂量阿立哌唑片联合足量丙戊酸钠治疗躁狂症患者，结果显著改善患者临床症状，疗效优于单用丙戊酸钠片，其不良反应与单用丙戊酸钠片比较无明显差异。国内外关于该药用于治疗躁狂症的文献报道也较多，并且已将阿立哌唑作为临床公认的治疗躁狂症的经典药物。阿立哌唑物的镇静作用较弱，但抗躁狂的效果好。

1.3 强迫症选择阿立哌唑治疗的效果

任卫国等[10]将84例强迫症患者作为研究对象，随机分为对照组与研究组，分别给予帕罗西汀与阿立哌唑配合帕罗西汀治疗8周，治疗结果表明帕罗西汀联合阿立哌唑治疗强迫症相较于帕罗西汀的有效性与安全性更高，能够有效改善患者的强迫症状及预后效果，且不会增加不良反应。临床试验发现[10]，强迫症的发生与多巴胺、5-HT异常具有密切联系，是机体引发强迫症的关键所在。阿立哌唑调节5-HT1A、多巴胺D2系统来维持多巴胺与5-HT系统的平衡，从而达到治疗强迫症的目的。

1.4 阿立哌唑治疗阿尔茨海默病的应用

研究证明[11]，影响阿尔茨海默症患者生活质量的因素主要包括患者的情绪状态和心理状态。阿立哌唑的作用机制主要是使多巴胺D2功能部分激动，而且能阻断5-HT，并发挥出有效治疗作用。该药物对胆碱能受体没有亲和力，可以改善认知功能、焦虑、抑郁及精神病性症状，适应于阿尔茨海默病的临床治疗。此外，最新研究报道[11]盐酸美金刚联合阿立哌唑药物对于伴精神行为阿尔茨海默症患者临床治疗效果较好，用药不良反应比单一使用阿立哌唑药物更低，有利于改善患者预后。

1.5 阿立哌唑治疗多动症及抽动秽语综合征（tourette syndrome，TS）的作用

注意缺陷多动障碍又可称之为多动症，好发于6～15岁人群。贾小红等[12]在一项研究中将68例自闭症谱系障碍合并注意缺陷多动障碍共病患儿作为研究对象，随机分为利培酮组和阿立哌唑组，分别给予利培酮、阿立哌唑治疗12周，治疗结果显示阿立哌唑能够减少患儿注意力涣散和多动症症状，改善患儿的整体功能，治疗效果理想。阿立哌唑作为多巴胺系统稳定剂，可以改善患者行为障碍程度（多动或注意力缺陷症状等）；同时，阿立哌唑对多巴胺具有较高的亲和力，能够有效调动多巴胺的功能亢进，抑制垂体前叶催乳素的分泌量，有效改善抗精神药物所致的高催乳素血症，适用于青少年。

TS多发生于9～11岁学龄期儿童，男性多于女性，其发生与中枢神经系统发育缺陷有着密切关联。多项研究[13]显示阿立哌唑能够更为有效的调节TS患儿血清炎症因子的释放，抑制免疫损伤，更为有效的改善TS患儿的症状及情绪，且患儿不良事件发生率低，安全性高

1.6 阿立哌唑在酒精所致精神障碍中的应用价值

阿立哌唑药理学特点为D2与5-HT1A部分激动剂，同时又是5-HT2A的完全拮抗剂。罗春钢[14]研究发现给予酒精中毒性精神障碍患者采用地西泮联合小剂量阿立哌唑治疗有效率为93.48%，优于单用地西泮的80.43%，差异有统计学意义，且不会增加患者的不良反应，安全性较高。金莲玉等[15]研究显示阿立哌唑治疗酒精中毒性精神障碍患者的疗效优于奋乃静，且副反应轻。但有学者[16]发现阿立哌唑可以降低癫痫发作阈值，临床应用应慎用于有癫痫发作患者。

2 阿立哌唑临床应用不良反应

尽管阿立哌唑部分阻断D2受体，但其对D2受体的亲和力很强，故有椎体外系反应，以静坐不能最突出，急性肌张力障碍也能见到，帕金森氏症少见[16]。国内研究[17]证实阿立哌唑不仅可减轻抗精神病药物使用后出现的泌乳素水平升高情况，且治疗安全性高，保证患者用药安全。国外报道在精神分裂症和高催乳素血症患者中，添加阿立哌唑是降低催乳素浓度的第一选择[18]。但是国内有文献报道其致高催乳素血症及男性性功能障碍，少有女性阴道出血[19-21]。刘健伟[22]在一项研究指出，精神分裂症患者采用阿立哌唑治疗后出现头痛、口干、便秘、失眠、肝功能异常和心动过速等不良反应的发生率为32%，高于奥氮平的10%，且阿立哌唑存在较小的血糖升高以及体质量增加风险。有研究[23]结果表明，服用奥氮平合并阿立哌唑的观察组患者治疗后脂联素水平明显高于给予奥氮平合并含淀粉模拟片治疗的对照组，瘦素水平明显低于对照组，表明联合阿立哌唑治疗有利于调节瘦素和脂联素，具有降低体重、改善代谢紊乱等作用。

3 小结

数据统计[24]发现，目前非典型药物逐渐成为治疗精神类疾病的常用药物，2015—2017年某三甲医院抗精神病药的用量及销售情况显示，利培酮稳居前列。因无效或不能耐受而停药所用时间或停药率来判断疗效的话，奥氮平最有效[25]。在遵循抗精神病药以单一药物治疗为主的原则上，庄红艳[26]以2017年1月至2019年6月首都医科大学附属北京安定医院普通精神科住院精神疾病患者抗精神病药医嘱为依据，单一使用抗精神病药中，使用频率排序居前5位的药品包括利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和帕利哌酮。

阿立哌唑是基于生理表型而研发的新一代抗精神病药物[27]，其安全有效性是与作用于多种受体密切相关的，如有高度结合作用的受体有多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A、5-HT2B，中度亲和力的受体有多巴胺D4、5-HT2C、5-HT7和H1受体等。多靶标作用是阿立哌唑在精神病药物应用中的优势，其适用多种精神科疾病的治疗；联合阿立哌唑应用于精神分裂症、躁狂发作、强迫症、阿尔茨海默病的药物治疗，可以使临床疗效得以提升，且副作用得以优化减轻。