基于SEER数据库的混合型肝癌临床特点及预后分析

刘立国，谭海东，司 爽，孙永亮，徐 力，刘笑雷，周文颖，黄 笳，周瑞泉，杨志英

（中日友好医院 普通外科，北京 100029）

混合型肝癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）发病率低，约占原发肝恶性肿瘤的1.3%[1]。国内外仅有小规模病例研究探讨其临床特点及预后[2，3]。本文采用SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results database，SEER） 数据库的资料研究cHCC-CCA的临床特点及生存情况，并探讨影响预后的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集SEER数据库2001年～2016年 间cHCC-CCA 患者的资料。入组标准：（1）年龄≥18岁；（2）病理学证实为cHCC-CCA。剔除临床资料和随访不全者。收集患者的性别、年龄、诊断年份、婚姻状态、种族、术前甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、肿瘤大小、分化程度、Ishak 肝纤维化评分、治疗方式、AJCC 第八版TNM 分期 （tumor-nodemetastasis stage，TNM）、癌症相关死亡、生存时间等。癌症相关生存时间（cancer-specific survival，CSS） 定义为自肿瘤诊断至癌症相关死亡的日期或至随访截止的日期。SEER 数据库为公共开放数据库：数据获取账号为10518-Nov2018。

1.2 统计学方法

应用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-Rank 法检验组间差异。Cox 回归比例风险模型行单因素分析影响预后的指标，将有差异的指标再纳入多因素分析。应用SPSS25.0 软件进行统计学分析。

2 结果

2.1 临床特征

2001年～2016年SEER 数据中有487 例符合入组标准的cHCC-CCA 患者，剔除206 例，最终分析281 例。其中女77 例、男204 例；年龄29～86岁，平均61.1±10.3 岁。肿瘤直径0.3～22.3cm，平均6.2±4.0cm。具体临床病理特点见表1。接受肝切除或肝移植的有42 例做了淋巴结清除，中位淋巴结清除数目为2 个（1～14 个），淋巴结阳性率16.6%（7/42）。

表1 本组病例的临床病理特点 （n=281）

2.2 生存分析及Cox 单因素和多因素分析

全组1年、3年、5年CSS 为50.7%、30.8%和27.0%（图1）。单因素分析显示年龄（P<0.05）、肿瘤大小（P<0.01）、分化程度（P<0.05）、治疗方式（P<0.01）、肿瘤TNM 分期（P<0.01）是影响CSS 的因素。进一步行多因素分析，显示肿瘤直径＞5cm（P<0.05）、未行治疗（P<0.01）、肿瘤TNM 分期晚（P<0.05） 者预后较差。肿瘤直径≤5cm 者3年CSS 为45.5%；＞5cm 者3年CSS 为14.6%（图2）。未治疗组3年CSS 为6.3%。局部治疗组为37.4%。手术治疗后 （肝切除或肝移植）3年CSS 为52.9%，5年CSS 为49.8%（图3）。肝切除术后5年CSS 为41.1%。肝移植术后5年CSS 为69.9%。TNM 分期Ⅰ期者5年CSS 为46.2%；Ⅱ期者5年CSS 为33.7%，Ⅲ期者3年CSS 为9.8%，Ⅳ期者3年CSS 为4.6%（图4）。

图1 本组病例的生存曲线

图2 肿瘤直径≤5cm 组和>5cm 组的生存曲线

图3 未经过治疗、局部治疗、手术治疗各组生存曲线

图4 不同TNM 分期患者的生存曲线

3 讨论

3.1 临床特点

cHCC-CCA 男性多见[3]，本组男女比例为2.6：1。cHCC-CCA 瘤内存在肝细胞癌和肝内胆管细胞癌2 种成分，血清AFP 和CA19-9 均可升高。殷欣等报道了115 例cHCC-CCA，56.5%患者AFP 升高，58.3%患者CA199 升高[3]。约20%的患者2 个指标同时升高[4]。临床中遇到影像提示肝占位，且AFP 和CA199 同时升高时要考虑cHCCCCA。本组有54.5%的患者存在AFP 升高，但由于SEER 数据库缺乏CA199 的数据，未能统计CA199 的比例。

3.2 影响cHCC-CCA 预后的指标

2009年第七版AJCC TNM 分期中T 分期的依据不包括肿瘤大小，最新的第八版分期中肿瘤直径是否＞5cm 是划分T1a 期和T1b 期的标准之一。本文结果发现直径＞5cm 者较≤5cm 者预后差，证实了第八版分期标准，提示肿瘤大小是影响预后的重要因素。第七版分期在预测cHCC-CCA预后方面，各期间的差异性不显著[5]。本文依据第八版分期标准，各分期间生存率有统计学差异。因此，通过第八版分期能较好地预测cHCC-CCA 患者的生存情况。

手术切除和肝移植是治疗cHCC-CCA 的重要方法。本文结果显示患者肝切除或肝移植术后生存率优于未经过治疗及接受局部治疗者。肝切除术后5年CSS 是41.1%。Yin 等报道103 例接受肝切除术者，5年生存率是36.4%[2]，该结果和本文近似。文献报道cHCC-CCA 接受肝移植术预后差于肝细胞肝癌 （hepatocellular carcinoma，HCC），不推荐肝移植治疗cHCC-CCA[6]。文献中对cHCC-CCA 行肝移植术的样本量均较小，术后5年生存率是14%～78%[7]。本组接受肝移植者39例，术后5年CSS 为69.9%。肝移植对cHCC-CCA的治疗价值还需要进一步研究探索。

HCC 的淋巴结转移率为8.4%[8]，本文42 例行淋巴结清除，阳性率为16.6%。cHCC-CCA 较HCC 更易发生区域淋巴结转移。当临床考虑cHCC-CCA 时，术中应行淋巴结清扫[9]，以明确淋巴结状态，进而精准分期来预测生存。但临床中往往术前及术中无法诊断cHCC-CCA，因此临床中cHCC-CCA 接受淋巴结清除者较少。本组133 例肝切除及肝移植患者，仅有31.6%（42/133）接受了淋巴结清除。

本研究的局限性在于，SEER 数据库中缺少肝炎背景、CA199、Child 分级、出血、手术切缘等指标，因此无法分析这些指标的特点。