替莫唑胺联合替吉奥治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床观察

2021-06-15祁志荣李远良李晓蔻谭煌英

中日友好医院学报 2021年2期

祁志荣，李远良，2，王超，李晓蔻，2，谭煌英，罗杰

（1.中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029；3.中日友好医院病理科，北京 100029）

胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）是发源于胃肠道及胰腺的神经内分泌肿瘤（NETs），其发病率逐年增高，占所有NETs 的65%～75%，是其中最常见的类型[1]。据世界卫生组织（WHO）2019年第5 版消化系统肿瘤病理分类，将神经内分泌肿瘤分为分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrinenon-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）[2]。近年来，国内外学者研究证实卡培他滨联合替莫唑胺的化疗方案在NETs 中[3～6]，尤其是分化好的胰腺NETs的治疗中具有较高的有效率和安全性[6，7]。我国学者研究证实了替莫唑胺联合替吉奥（temozolomide and tiggio）治疗20 例局部晚期或转移性NETs 的有效性和安全性[8]。以替莫唑胺为基础的化疗对晚期或转移性NETs 反应率为30%～70%[9]。本研究回顾性分析应用替莫唑胺联合替吉奥方案治疗的15 例晚期GEP-NENs 患者的临床治疗，总结该方案的长期治疗效果及药物不良反应。

1 资料与方法

1.1 病例资料

2017年9月～2019年9月，中日友好医院中西医结合肿瘤内科收治15 例经病理学证实为晚期GEP-NENs 患者，其中男11 例、女4 例；年龄33～67 岁，平均49.4±14.3 岁。生存质量评分（KPS）＞60 分，无明显心、肺、肝、肾功能异常，血常规正常，所有患者均有可评价病灶。

1.2 方法

患者均自愿接受替莫唑胺联合替吉奥为一线及后线化疗方案。按身高及体重确定体表面积，替吉奥用量：患者体表面积<1.25m2，每次服用40mg；体表面积1.25～1.5m2，每次服用50mg；体表面积＞1.5m2，每次服用60mg。均服用2 次/d，于早饭后和晚饭后各服1 次，d1～d14，连续14d。

替莫唑胺为固定剂量：200mg/次，睡前口服，d10～d14，21d 为1 个周期。采用ABC 法测定肿瘤组织O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）表达，MGMT 表达结果判定由我院病理科主任医师阅片评估。

1.3 疗效观察

所有患者均定期随访，记录主观症状、客观体征及不良反应。每位患者定期进行肿瘤所在部位CT 或MRI 检查，并依据WHO 制定的实体肿瘤对化疗敏感性的标准评价肿瘤的近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、病变进展（PD）。出现疾病进展证据的患者，则终止化疗。疾病得到控制（CR+PR+SD）的患者则长期随访，继续化疗，直至出现疾病进展的证据。记录患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS），对药物安全性进行评定。化疗6 个周期后，评价MGMT 阴性组和MGMT 阳性组的客观有效率（objective response rate，ORR）并进行比较。

1.4 统计学方法

应用SPSS24.0 软件进行统计学处理，患者的无进展生存时间采用Kaplan-Meier 生存曲线表示，并进行log-rank 检验。

2 结果

2.1 临床特征

15 例晚期GEP-NENs 患者均为分化较好的NET，接受替莫唑胺联合替吉奥方案化疗。发病时平均年龄为49.4±14.3 岁（33～67 岁）。具体临床特征见表1。患者肿瘤组织MGMT 表达阴性8 例，占53.3%；MGMT 表达阳性7 例，占46.7%，MGMT 阴性和阳性表达（图1 见封二）。

图1 胰腺神经内分泌肿瘤MGMT免疫组化。A.MGMT表达阴性；B.MGMT表达阳性（ABC×400）。

2.2 近期疗效评价

替莫唑胺联合替吉奥治疗6 个周期后，MGMT 阴性组PR 3 例、SD 5 例，ORR 为37.5%（3/8），疗效明显好于MGMT 阳性组（SD 5 例、PD 2 例），但2 组间差异无统计学意义（P=0.07）。

表1 本组15 例GEP-NENs 患者的临床特征

表2 15 例患者化疗期间的不良反应情况n

2.3 生存状态及无进展生存时间

截至2020年8月，纳入分析患者中3 例因肿瘤进展死亡，其余12 例均在定期随访，治疗2年后的生存率为80%。图2 示，本组患者的中位无进展生存时间（mPFS）为13 个月。MGMT 阳性组患者最长PFS 为13 个月，MGMT 阴性组的8 例患者随访期间一直存活，最长PFS 达32 个月。

图2 本组患者接受治疗后的生存曲线

2.4 不良反应

表2 示，15 例患者使用替莫唑胺联合替吉奥化疗后主要的不良反应为恶心、呕吐和骨髓抑制等。最常见的轻微不良反应事件为1 级或2 级白细胞减少症（33.3%），1 级贫血（20%）或1、2 级恶心（46.7%），1、2 级呕吐（20%）和1 级转氨酶升高（6.7%）。所有患者均未观察到肝、肾、肺等脏器的严重损害。

3 讨论

3.1 替莫唑胺为基础的化疗方案在NET 的应用

神经内分泌肿瘤缺乏特异性临床症状，大多数患者在确诊时已发生远处转移，而且预后差。对于肿瘤负荷大，增殖速度快、进展迅速且引起相关症状的晚期患者首选全身化疗。近年来，替莫唑胺作为一种新型烷化剂类化疗药，其联合卡培他滨在延长神经内分泌肿瘤患者生存时间和提高肿瘤客观缓解率方面有了较显著的提高，耐受性好，化疗不良反应比较低[10～14]。但是，目前用于NETs 的有效化疗方案仍然很少，迫切需要开发新方案。鉴于此，我国的临床学者尝试应用替莫唑胺联合另一种5-氟尿嘧啶类药物替吉奥治疗多种NETs，研究结果显示效果满意，可以媲美CAPTEM 方案。本研究同样发现，应用替莫唑胺联合替吉奥治疗晚期分化好的GEP-NETs，mPFS 为13 个月，仅3 例因肿瘤进展而死亡，治疗后的2年生存率80.0%。

3.2 MGMT 表达情况对替莫唑胺疗效的影响

替莫唑胺作为口服的烷化剂，可与DNA 形成交联，阻断DNA 复制，从而杀伤肿瘤细胞[15]，而MGMT 可以通过染色体保护抑制烷化剂对肿瘤细胞的杀伤作用[16]。因此，MGMT 的表达状态与NETs 患者对替莫唑胺化疗敏感性有关。本研究中，我们回顾性检测肿瘤组织中MGMT 的表达，发现MGMT 表达阴性的患者应用替莫唑胺的ORR 优于MGMT 表达阳性的患者，但2 组间疗效无统计学差异，考虑可能由样本量偏小导致。这在一定程度上显示了MGMT 在GEP-NENs 组织中的表达影响了替莫唑胺的治疗效果，进而改变患者预后，同时本研究也验证了我们之前荟萃分析的结果[17]。