16例细胞纤维性新月体性IgA肾病患者的治疗与预后

狄鼎新，张 铮，方锦颖，涂天琪，邹古明，高红梅，李文歌，★

（1.北京协和医学院研究生院中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院 肾病科，北京 100029；3.北京中医药大学，北京 100029；4.北京大学医学部中日友好临床医学院，北京 100029）

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，在亚洲地区IgAN约占原发性肾小球疾病的50%[1]，多发生于青年人，病理表现为免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）在肾小球系膜区弥漫性沉积，约＜5%的患者肾小球会出现弥漫新月体形成，常有不同程度的肾脏损伤及多样化的临床表现[2，3]。新月体包括细胞性新月体、细胞纤维性新月体、纤维性新月体，其中细胞纤维性新月体性IgAN 存在一定治疗价值，但病情危重，进展迅速，同时由于病例相对少见，目前少有关于预后的临床研究[4]。本研究回顾性分析了16 例细胞纤维性新月体性IgAN 患者的临床病理特征、治疗及预后情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2006年9月～2020年5月在中日友好医院肾病科行肾活检、 病理诊断为细胞纤维性新月体性IgAN 的患者。入组标准：（1）肾活检病理诊断符合IgA 肾病，且活检标本中＞50%的肾小球有新月体形成，同时细胞纤维性新月体占新月体总数＞50%；（2） 肾活检组织中肾小球数≥8 个；（3）临床及病历资料完整。排除标准：（1）过敏性紫癜性肾炎等继发性IgAN； 合并抗肾小球基底膜（GBM）病；（2）合并有其他肾小球肾炎；（3）合并恶性肿瘤；（4）随访数据不全。本课题已获医院伦理委员会批件及患者知情同意 （伦理号：S2016-009-01）。

1.2 基线临床资料

以肾活检时间为基线时间，采集基线血压（SBP/DBP）、 尿红细胞数、24h 尿蛋白定量（24h-UPRO）、尿素（Urea）、血肌酐（SCr）、估算肾小球滤过率（eGFR）、血浆白蛋白（ALB）、血尿酸（UA）、血清IgA、补体C3 等临床指标。

1.3 随访方法

采用电话或门诊随访的形式，记录随访时的患者治疗方案、24h-UPRO、SCr、 是否进入终点事件，终点事件定义为患者进入CKD5 期、开始肾脏替代治疗（腹膜透析/血液透析治疗、肾移植）或死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS25.0 软件进行统计分析。计量资料符合正态分布的连续型变量以（x－±s）表示，非正态分布的连续型变量采用中位数（25%分位数，75%分位数） 描述。采用卡方检验比较组间多个构成比。用非参数乘积限估计法（Kaplan-Meier 法）计算患者的肾脏平均存活时间及肾脏累计存活率，Log-Rank 法分析临床及病理因素对肾脏预后的影响。

2 结果

2.1 临床特点

共纳入16 例细胞纤维性新月体性IgAN 患者，其中男9 例，女7 例，年龄36.0±17.9 岁。平均初 始 24h -UPRO 4.33 ±2.22g/d，SCr 486.84 ±278.67μmol/L（表1）。新月体所占肾小球平均比例为66.77%±11.41%。

表1 16 例细胞纤维性新月体性IgAN 患者基线情况±s；（Q1，Q3）

表1 16 例细胞纤维性新月体性IgAN 患者基线情况±s；（Q1，Q3）

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经肾穿刺活检后，5 例因穿刺肾小球硬化明显，未再予积极的免疫抑制治疗，给予保守治疗。7例应用大剂量激素，予甲基强的松龙500mg 冲击治疗1～2 疗程后，长期口服醋酸泼尼松龙维持治疗，用量为60mg Qd 1 个月，后逐月减量10mg，至40mg Qd 后逐月减量5mg，至25mg Qd 后再逐月减2.5mg，至10mg Qd 后维持半年以上。并口服免疫抑制剂（环磷酰胺，50mg Bid）治疗，其中1 例患者因疗效欠佳，激素快速减量并进入血液透析治疗。4 例同时应用激素、 环磷酰胺及血浆置换治疗，其中3 例行6 次双膜血浆置换治疗，1 例行10次单膜血浆置换治疗。

2.2 随访结果

均随访至2020年9月，肾脏中位生存时间为6 个月，共13 例（81.25%）患者发生终点事件（图1）。9 例入院时eGFR＜15ml/min/1.73m2，其中5 例肾活检前仅接受过血液透析治疗，经治疗后1 例脱离透析，至今肾脏已存活4 个月；3 例于肾活检前同时接受血液透析及激素冲击治疗；1 例暂时脱离透析，治疗10 个月后再次发生终点事件。随访患者肾脏最长存活时间为95 个月，其入院前病程1 个月，于外院即早期行经验性激素冲击治疗，入院时eGFR 24.09ml/min/1.73m2，肾穿后继续予足量激素联合免疫抑制剂治疗。

图1 16 例细胞纤维性新月体性IgAN 患者肾脏预后的Kaplan-Meier 生存曲线

Kaplan-Meier 单因素分析提示，基线SCr＜500μmol/L、肾活检后接受激素、环磷酰胺治疗的患者预后较好 （P＜0.05），是否存在大量蛋白尿（24h-UPRO≥3.5g/d）对患者预后无明显差异（P=0.312）。

激素联合环磷酰胺组（n=7）中位生存时间为48 个月，最终6 例进入终点事件；激素联用环磷酰胺及血浆置换组（n=4）的中位生存时间为8 个月，共2 例进入终点事件。2 组患者预后无显著差异（P=0.69）。11 例应用免疫抑制治疗的患者中，8例（72.7%）出现药物相关并发症，包括重症感染、血糖血脂代谢紊乱、消化性溃疡、股骨头坏死。

3 讨论

3.1 临床表现

研究表明约40%的IgAN 患者在30～40年间可发展至终末期肾脏病[5]。IgAN 患者常表现为肾病水平的蛋白尿，但一般无血清白蛋白改变及水肿，较少发生肾病综合征[6]。新月体性IgA 肾病较一般IgA 肾病严重，可表现为更高的血压水平和尿蛋白水平[7]。本研究中患者发病年龄集中于青壮年人群，4 例＞45 岁。3 例病程＞3 个月，余均急性起病。患者尿蛋白水平均明显高于正常范围，24h-UPRO 均值为4.33g/d，最小值为1.55g/d。血压水平亦高于正常范围，平均收缩压151.69±22.60mmHg，平均舒张压94.56±16.87mmHg。

3.2 治疗

目前国际上尚未报道与新月体性IgAN 治疗相关的RCT 研究。对于细胞纤维性新月体性IgAN，尚无针对性治疗的手段，通常较积极[8]，常规应用免疫抑制治疗，包括大剂量糖皮质激素及细胞毒药物[9，10]，有证据表明同时应用血浆置换治疗有效[11]，吗替麦考酚酯等药物亦可应用于新月体性IgAN 的治疗[12]。本研究中积极应用免疫抑制治疗的共11 例，其中联合激素冲击和足量环磷酰胺治疗者共7 例，同时应用血浆置换者4 例。其余5例未予积极治疗的患者肾活检病理结果显示肾小球硬化程度重，考虑肾小球病变陈旧，肾功能逆转可能小，遂予对症支持治疗。

3.3 预后

本组患者肾脏中位生存期仅6 个月，有8 例入院时初始SCr＞500μmol/L，仅2 例经过治疗可部分恢复肾功能，最终仍较早即开始肾脏替代治疗。与既往研究结果较一致，本研究中基线SCr＞500μmol/L 的8 例患者预后明显更差（P=0.003）。

11 例应用积极免疫抑制治疗细胞纤维性新月体性IgAN 的患者预后较未应用者好，后者肾小球硬化程度重，可能是导致其快速进入终末期肾病的原因。9 例入院eGFR<15ml/min/1.73m2的患者中，4 例免疫抑制治疗的预后显著好于保守治疗（P=0.018）。血浆置换治疗对患者改善预后效果不显著（P=0.69），可能与本研究样本量较小或病例血浆置换不充分有关。应用免疫抑制治疗的患者肾脏存活时间更长。有8 例（72.7%）出现药物相关并发症，包括重症感染、 血糖血脂代谢紊乱、消化性溃疡、股骨头坏死，因此，积极的免疫抑制治疗可在一定时间内有效改善肾功能，但因并发症较多，其获益与治疗风险需谨慎评估。