糖皮质激素治疗儿童重症腺病毒肺炎的疗效观察

刘新锋 李丹丹 李攀 郎艳美 马铮 王莎 石艳玺

儿童重症腺病毒肺炎，临床表现为高热、喘憋、紫绀，严重时出现呼吸衰竭，症状重，病死率高，疾病痊愈后约20%遗留后遗症，因此在治疗腺病毒肺炎时应引起高度重视。糖皮质激素具有抗病毒、抗休克、抗炎和免疫调节的作用，可作为重症腺病毒肺炎的辅助治疗，但临床上对其治疗时机的选择、治疗剂量及疗程的长短、临床疗效及对预后的影响尚存在一定的争议。本研究通过分析我院呼吸科200例儿童重症腺病毒肺炎的临床资料及预后情况，探讨糖皮质激素治疗重症腺病毒肺炎的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 河北省儿童医院2016年5月至2019年5月住院的200例重症腺病毒肺炎患儿。随机将其分成观察组和对照组，每组100例。观察组中，男67例，女33例；年龄1～55个月，平均(18.60±11.35)月；病程3～15 d，平均(5.63±3.42)d。对照组中，男62例，女38例；年龄1～54个月，平均(17.12±13.81)月；病程4～12 d，平均(6.46±2.71)d。2组性别比、年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：肺炎及重症肺炎的诊断标准参考《儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)》[1]。同时所有患儿的呼吸道吸取物经免疫荧光测定均提示腺病毒抗原阳性。

1.2.2 排除标准：①发病前患有心、肝、肾功能不全患儿；②有基础疾病：如先天性心脏病、免疫缺陷病、神经肌肉系统疾病等的患儿；③因各种原因放弃治疗的患儿。

1.3 治疗方法 对照组给予常规治疗：包括吸氧、必要者给予持续气道正压通气(CPAP)辅助呼吸，清理呼吸道保持呼吸道通畅，合并细菌感染者给予抗生素治疗，解痉平喘、保护脏器功能、并发症的治疗以及免疫球蛋白的治疗，观察组在给予常规治疗基础上给予甲泼尼龙琥珀酸钠(Pfizer Manfacturing Belgium NV生产)治疗，2～4 mg·kg-1·d-1，应用3～7 d。

1.4 观察指标 分析其发热持续时间、肺部啰音吸收时间、影像学恢复时间、住院时间、闭塞性细支气管炎(BO)的发生率及预后。出院后电话随访及门诊随诊12个月，观察患儿的预后情况。

1.5 疗效标准 (1)治愈：临床症状、体征消失及胸部影像学提示病灶全部或明显吸收；(2)好转：临床症状、体征好转，但未完全消失，胸部影像学提示病灶明显吸收；(3)未愈：临床症状、体征及胸部影像学均无好转或加重，甚至死亡。有效率=有效例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患儿治疗后临床症状、体征、肺部影像学吸收时间、住院时间比较 治疗组发热持续时间、肺部影像学好转时间、肺部啰音吸收时间、住院时间均较对照组缩短(P<0.05)。见表1。

2.2 2组患儿疗效比较 治疗组治疗后72 h有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后24 h及7 d后的有效率2组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗后24 h、72 h、7天后的有效率比较 n=100,例(%)

2.3 2组并发BO及随访情况 2组患儿出院，随访3、6、12个月对BO发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组并发BO例数及随访情况比较 n=100,例(%)

2.4 不良反应 在甲泼尼龙琥珀酸钠使用过程中，无高血压、高血糖、胃肠道反应等不良反应发生者。

3 讨论

腺病毒肺炎是儿童肺炎中最为严重的类型之一，最常发生于6个月～5岁，尤其是<2岁的儿童[2]。有研究认为，儿童尤其是6个月～2岁的婴幼儿，从母体获得的腺病毒特异性抗体逐渐减少，而自身仍不能产生较高的抗体，而且乳铁蛋白、干扰素、补体及溶菌素等的活性和数量不足，所以更容易感染腺病毒且引起重症感染[3]。腺病毒感染机体后，对机体造成非常强烈的炎性反应，可以引起全身炎性反应综合征，从而导致小婴儿以及存在免疫功能障碍患儿的死亡[4]。腺病毒感染后不但可以引起肺部本身的病变，还能引起肺外多脏器、多系统的病变[5]。Lynch等[6]研究认为，腺病毒感染后导致的严重肺损伤及肺外多脏器损伤与病毒的表型及载量有关，而樊慧峰等[7]认为这种损伤更与体内免疫功能紊乱和炎性介质泛滥有关。重症腺病毒肺炎存活者有14%～60%会留有不同程度的后遗症[8]，其中以BO最为常见。

糖皮质激素为目前公认的强大的抗炎药物，能对机体的免疫功能起调节作用，发挥抗炎功能，抑制炎症因子的产生，降低机体的免疫反应[9]，但在重症腺病毒肺炎的治疗中仍存在很多分歧，国外Torres等[10]认为在重症肺炎初始高炎性反应期间应用糖皮质激素可提高治疗成功率，2019年版儿童腺病毒肺炎诊疗规范指出，临床上应用糖皮质激素需要严格掌握指征，慎重选择。

病毒侵入气道后，可以激活免疫细胞，刺激机体产生大量的炎性介质，从而释放一系列的细胞因子和趋化因子[11]。当机体感染腺病毒后，这些细胞因子在0～4 h内参与固有免疫应答，在感染96 h后发生适应性免疫应答。其结果取决于促炎因子和抗炎因子的平衡[12]。炎性反应失衡，会导致内源性炎性因子过度释放，造成过度的炎性反应，严重者可以导致脓毒症、多系统损伤、噬血细胞综合征等[13]。在炎性早期可以减少渗出、减轻水肿，防止毛细血管扩张和白细胞浸润，在后期可以抑制纤维母细胞和毛细血管的增生，阻止肺纤维化和瘢痕的产生[14]。

多项研究表明，重症肺炎应用糖皮质激素后并没有增加病死率，但血清中的炎性因子降低更加明显，临床症状改善更快，住院日缩短[15-19]。本研究显示在200例重症腺病毒肺炎中应用甲泼尼龙琥珀酸钠2～4 mg·kg-1·d-1，应用3～7 d，可以显著降低患儿的发热持续时间，肺部啰音吸收时间、影像学吸收时间更快，住院时间缩短。本研究还显示，应用甲泼尼龙琥珀酸钠后72 h内的有效率更高，而应用24 h和7 d后的有效率无明显区别，提示重症肺炎应用糖皮质激素的疗程应保持在3～7 d。国内有研究报道，早期应用糖皮质激素治疗是腺病毒肺炎发生呼吸衰竭的危险因素[20]，但本研究显示住院期间，2组患儿发生呼吸衰竭等并发症的概率并无明显差别。李晓卿等[21]报道，早期糖皮质激素治疗可能增加存活患儿发生感染后BO的风险，而Teper等[22]研究显示腺病毒肺炎远期并发症与感染腺病毒的类型、病毒载量、宿主的免疫应答和疾病的严重程度密切相关。本研究对出院患儿进行了12个月的随访，发现治疗组患儿发生BO的概率并无增加，这与报道存在差异，这可能与地域的局限性、病例的选择标准、糖皮质激素的剂量及疗程相关。

综上所述，虽然研究显示，应用糖皮质激素可以降低炎性因子的产生、明显改善患儿的临床症状，对患儿的并发症和预后也无明显影响。但毕竟重症腺病毒肺炎患儿存在免疫功能受损，在缺乏免疫支持的情况下应用糖皮质激素，可能增加继发感染的风险，还可能对机体的代谢产生影响。因此，对于重症腺病毒肺炎患儿，建议在使用静脉免疫球蛋白及对症支持治疗的同时，给予短期激素治疗[23]。