达可替尼在非小细胞肺癌中的应用进展

乔哲 陈勇

肺癌是来源于支气管黏膜上皮或肺泡上皮的恶性肿瘤，居全球恶性肿瘤死因的首位，全球每年约有160万人死于肺癌。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占肺癌总数85%以上，是肺癌临床最常见的病理类型[1,2]。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的出现，晚期NSCLC患者的治疗发生了显著变化，同时表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因激活突变的发现使肺癌分子靶向治疗进入了一个全新的阶段。NSCLC中约有70%患者为肺腺癌，其中约50.2%的肺腺癌患者携带有EGFR基因突变。目前众多研究已经证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine inhibitor，EGFR-TKI)已成为EGFR突变NSCLC患者的标准治疗药物，这些药物显著可改善NSCLC患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)和生活质量(quality of life，QOL)，从而使他们免于接受化疗[3]。EGFR-TKI包括一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代EGFR-TKI(阿法替尼和达可替尼)和三代EGFR-TKI奥希替尼。一些随机试验证明吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者可显著改善PFS，并且不良反应(adverse events，AEs)发生率较低。然而，这些试验中没有显示出一个药物在总生存期(overall survival，OS)上获得显著差异。与此同时，由于获得性耐药，在治疗9～13个月后，疾病始终会进展[4-7]。达可替尼作为一种强效的第二代EGFR-TKI，有两个关键特征：一是对EGFR的不可逆抑制，二是对多个HER(包括EGFR，HER2和HER4)家族蛋白酪氨酸激酶的抑制[8]。除此之外，达可替尼对吉非替尼耐药的肺癌细胞也有一定抑制作用。达可替尼在一/二代EGFR-TKIs之间直接比较并显示PFS获益，同时达可替尼也是目前惟一在亚裔人群和EGFR Ex21L858R突变人群的一线(初始)单药治疗总生存期获益上击败第一代靶向药吉非替尼的二代EGFR-TKI[9]。2018年9月27日，美国食品和药物管理局(Food and drug administration，FDA)批准达可替尼作为EGFR Ex21L858R和Ex19del突变的转移性NSCLC患者的一线治疗药物。2019年5月15日，达可替尼在中国获批上市。本文将达可替尼的的临床研究历程以及药物不良反应进行综述，从而为临床治疗提供有益的参考。

1 达可替尼的分子作用机制

EGFR是HER家族成员之一，参与了多种细胞进程，包括增殖、分化和迁移。配体与EGFR结合后，通过受体的二聚化作用形成EGFR同源二聚体，也可与其他HER家族成员形成异源二聚体。二聚化的受体发生交联磷酸化，一个受体和另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸化，激活胞内区的TK亚区，从而激发下一级信号转导[10-12]。参与调节细胞增殖、分化、迁移以及存活。当EGFR酪氨酸激酶区域发生突变时，EGFR受体蛋白便处于持续激活状态，最终导致肿瘤的发生发展。

为了抑制EGFR信号驱动的致癌途径的激活，目前已经开发出三代EGFR-TKIs。第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，其只针对HER家族的单个成员——EGFR。达可替尼作为不可逆的二代EGFR-TKI，与EGFR和其他HER家族受体的酪氨酸激酶结构域都可以形成共价键，进而可以同时阻断来自同源二聚体和异源二聚体的信号。在体内外的研究中，达可替尼通过在三磷酸腺苷(ATP)结合位点结合一个不成对的半胱氨酸，从而抑制三种不同ERBB家族分子成员，即EGFR、HER2和HER4[13]。

2 达可替尼的临床研究历程

2.1 Ⅰ期临床研究 ARCHER 1001是达可替尼首次在临床进行的研究，研究人群为121例既往接受过治疗的晚期实体恶性肿瘤者中(其中57例为NSCLC，大部分既往用吉非替尼或厄洛替尼治疗)，研究结果显示达可替尼的最大耐受剂量(Maximum tolerated dose，MTD)为45 mg，52例接受达可替尼45 mg治疗的患者中仅有2例出现剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity，DLT)(皮疹和痤疮)。在4例经吉非替尼或厄洛替尼治疗后进展的患者(2例EGFR Ex19del突变，1例EGFR Ex20插入突变，1例突变状态未知)中观察到了达可替尼的抗肿瘤活性，这为进一步开展达可替尼治疗NSCLC患者的Ⅱ期临床研究提供了研究基础。继ARCHER 1001之后， ARCHER 1005研究显示达可替尼在日本患者中耐受性良好，在任何剂量下均未观察到DLT，推荐Ⅱ期临床使用剂量为45 mg，且AEs均为1～2级。在13例晚期癌症患者(其中9例为NSCLC：大部分既往接受过铂类+紫杉醇及吉非替尼治疗)中，1例肺腺癌患者获得部分缓解(Partial response，PR)，9例患者为病情稳定(Stable disease，SD)。在韩国， Ⅰ/Ⅱ期、多中心ARCHER 1003研究进一步探究达可替尼治疗55例KRAS野生型且经化疗和厄洛替尼或吉非替尼治疗后6个月内出现疾病进展的晚期肺腺癌患者的疗效，结果显示达可替尼耐受性良好，且临床推荐Ⅱ期剂量同样为45 mg，客观缓解率(Objective response rate，ORR)为17.1%，4个月PFS率为47.2%，中位无进展生存期(Median PFS，mPFS)为15.4周，中位OS(Median OS，mOS)为46.3周。与治疗相关的常见3级AEs(均发生在Ⅱ期队列，剂量为45 mg)包括腹泻(14%)、甲沟炎(9.3%)、皮炎(4.7%)、血红蛋白下降(2.4%)[14]。研究结果表明，达可替尼在既往化疗和EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中具有抗肿瘤活性[16]。综上所述，经过Ⅰ期临床研究发现达可替尼的推荐剂量为45 mg/d，且初步显示出达可替尼在晚期经治的NSCLC中的抗肿瘤活性。

2.2 Ⅱ期临床研究 基于Ⅰ期的研究探索，在多中心、单臂Ⅱ期ARCHER 1002研究继续探究达可替尼在晚期经治的NSCLC患者中的疗效。研究纳入66例疗既往接受过化疗或厄洛替尼1/2线治疗后进展的、ECOG为0～2分的KRAS野生型或EGFR突变的晚期NSCLC患者(腺癌50例，非腺癌16例)，结果显示，总体人群的ORR仅为5.2%，mPFS为12周，但在EGFR突变患者中，8%的患者达到PR，68%的患者为SD[15]。随后的ARCHER 1028研究首次直接对比了达可替尼和厄洛替尼在晚期经治的NSCLC患者中的疗效。188例ECOG评分0～2分、既往接受过1/2线化疗后进展的晚期NSCLC患者随机1∶1分配到口服达可替尼或厄洛替尼。结果显示达可替尼组患者的PFS(2.86月vs 1.91月，HR=0.66，95%CI：0.47～0.91，P=0.01)和ORR(17% vs 5.3%，P=0.01)均显著高于厄洛替尼，但OS2组未见明显差异(HR 0.80， 95% CI：0.56～1.10，P= 0.20)。在KRAS野生型/EGFR野生型患者中，达可替尼治疗的mPFS为2.21个月，厄洛替尼为1.84个月(HR=0.61，95%CI：0.37～0.99)。因此，与第一代EGFR-TKI厄洛替尼相比，达可替尼明显改善化疗后进展的NSCLC患者的PFS，但未能改善OS[16]。

在一线治疗方面，ARCHER 1017研究观察达可替尼一线治疗89例初治且从不吸烟或少量吸烟Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者(EGFR突变的患者也可入组)的疗效，结果显示总人群中达可替尼的ORR为53.9%，mPFS和mOS分别为11.5个月和29.5个月，4个月PFS率为76.8%(95%CI：66.4～84.4)。在45例携带EGFR突变的患者中，34例患者达到PR，ORR达到75.6%(95%CI：60.5～87.1)，mPFS为18.2个月，mOS为40.2个月，4个月PFS率高达95.5%[17]。由于一/二代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的NSCLC患者的mPFS仅为9～13个月，达可替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效可能优于现有一/二代EGFR-TKI的疗效。

2.3 Ⅲ期临床研究 基于ARCHER 1028研究结果，达可替尼治疗化疗后进展的NSCLC患者的疗效显著优于第一代EGFR-TKI厄洛替尼，随后的Ⅲ期ARCHER 1009进一步研究对比达克替尼和厄洛替尼治疗878例ECOG评分为0～2分、既往接受过一/二线化疗失败后的晚期或转移性NSCLC的疗效，结果显示，达可替尼组和厄洛替尼组的mPFS均为2.6个月(HR=0.941，95%CI：0.802～1.104，P=0.229)，mOS分别为7.9个月和8.4个月(HR=1.079，95%CI：0.914～1.274，P=0.817)。在KRAS野生型患者中，达可替尼和厄洛替尼的mPFS也均为2.6个月(HR=1.022，95%CI：0.834～1.25)，mOS分别为8.1个月和8.5个月(HR=1.095，95%CI：0.882～1.360，P=0.796)。研究结果显示达可替尼在未被选择的晚期NSCLC患者中或KRAS野生型患者中的疗效可能与厄洛替尼相当。在BR.26研究中，与安慰剂相比，达可替尼治疗既往已经接受过多达三线化疗或接受过吉非替尼或厄洛替尼治疗后失败的晚期或转移性NSCLC患者的PFS明显延长(2.66月 vs 1.38月，HR=0.66，95%CI：0.55-0.79，P<0.001)，但OS并没有延长(达可替尼组：6.83月；安慰剂组：6.31月，P=0.506)[18]。这些研究结果表明在经化疗和EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者中，达可替尼的疗效似乎并不显著。

为进一步寻找达可替尼治疗的优势人群，ARCHER 1009和ARCHER 1028的合并分析显示：在EGFR Ex21 L858R和Ex19del突变的晚期NSCLC患者中，达可替尼与厄洛替尼的疗效相当，(mPFS：14.6月 vs 9.6月；mOS：26.6月vs 23.2月)，在外显子19突变患者中，达可替尼组的mPFS似乎更高(14.6月 vs 10.0月，HR=0.585，95%CI：0.335-1.024，P=0.058)，达可替尼可能在EGFR敏感突变患者中具有较好的疗效[19]。

现在EGFR-TKI已经一线广泛应用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC，但是一/二代EGFR-TKI药物之间的治疗疗效却相似。为进一步研究达可替尼与一代EGFR-TKI药物之间的疗效差异，ARCHER 1050研究进一步对比达可替尼和吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效。452例既往未接受全身治疗也未接受过EGFR-TKI治疗、无中枢神经系统(Central nervous system，CNS)转移、ECOG评分0～1分、携带EGFR敏感突变的ⅢB/Ⅳ期或复发性NSCLC(59%为外显子19缺失，41%为外显子21 L858R突变)按照1∶1比例随机分配到达可替尼组和吉非替尼组，结果显示达可替尼组mPFS及mOS均高于吉非替尼组(mPFS：14.7月vs 9.2月，HR=0.59，95% CI 0.47～0.74，P<0.0001；mOS：34.1月vs 26.8月，HR=0.76，95%CI：0.58～0.99，P=0.044)；达可替尼组30个月总生存率为56.2%(95%CI：49.0%～62.8%)，吉非替尼组为46.3%(95%CI：39.3%～53.1%)[20]。亚洲患者亚组分析也显示出类似结果，达可替尼组患者的mPFS和mOS均显著优于吉非替尼组(mPFS:16.5月vs 9.3月，HR=0.509，95% CI：0.391～0.662，P<0.0001；mOS：37.7月vs 29.1月，HR=0.759，95% CI：0.578～0.996，P=0.0457)[21]。在日本患者中达可替尼组患者的mPFS也明显优于吉非替尼组(18.2月vs 9.3月，HR=0.544，95%CI：0.307～0.961，P=0.0327)，达可替尼组患者中位缓解持续时间(Median duration of response，mDOR)更长(17.5月vs 8.3月，HR=0.435，95%CI：0.224～0.843，P=0.0112)[22]。此外，研究还发现EGFR Ex21L858R突变的日本患者中，达可替尼组的mPFS显著优于吉非替尼组患者(18.5月vs 11.2月，HR,0.302，95% CI：0.104～0.875，P=0.019)[22]。由此可见，由于ARCHER 1050研究采用Gate-keeping procedure的统计策略，检验次序为PFS→ORR→OS。尽管该研究取得了PFS的显著统计学意义，由于客观有效率未达到统计学差异(75% vs 72%，P=0.4234)，不应再对OS进行统计检验；但生存曲线显示OS存在获益趋势。因此，达可替尼在不同EGFR-TKI药物之间直接比较中获得PFS显著改善的药物，同时在亚裔人群、EGFR Ex21L858R突变患者中的疗效较吉非替尼更佳。

3 达可替尼在T790M阳性NSCLC患者的疗效

EGFR-TKI一线治疗敏感突变NSCLC可以提高肿瘤的客观缓解率。然而，大多数患者在治疗9～13个月后发生疾病进展，主要是由于额外突变(如EGFR T790M突变)的发生[23,24]。早期的ARCHER 1002研究显示6例经厄洛替尼治疗后出现EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者，经达可替尼治疗后3例患者发生进展，3例为SD，只有1例患者肿瘤出现缩小，其余5例肿瘤体积均增大[15]。达可替尼间歇脉冲治疗的Ⅱ期研究显示16例EGFR T790M肺癌患者中只有1例患者达到PR，DOR仅为2.8个月，7例患者为SD， ORR仅为6.3%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)为50.0%，mPFS为2.3个月[25]。这些研究结果提示EGFR T790M突变可能是达可替尼疗效的一个负向预测因子。进一步的基础研究显示：达可替尼在EGFR Ex19del、Ex21L858R和G719A三种不同突变的Ba/F3细胞中可诱导EGFR T790M和C797S次生突变，其中T790M突变占90%(154/171)，C797S突变占10%(出现Ex21L858R和G719A突变Ba/F3细胞)，携带Ex19del 和T790M突变的Ba/F3细胞对达可替尼高度耐药(IC50=483 nM)，携带EGFR L858R和 C797S突变的Ba/F3细胞对达可替尼呈现中度耐药(IC50=23.8 nM)[26]。在ARCHER 1017研究中，通过血清样本分析显示大约一半的患者在达可替尼治疗进展期后出现T790M突变阳性[17]。因此，达可替尼并不推荐用于T790M突变阳性的NSCLC患者，达可替尼耐药机制主要与EGFR T790M突变有关。

4 达可替尼在Her-2阳性的NSCLC中的疗效

在肺腺癌中，HER-2突变发生率为1%～4%[27,28]，HER-2扩增发生率为2%～5%[29,30]。早在2008年，一位经卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗化疗及厄洛替尼治疗后进展的HER-2表达阳性且Her-2野生型NSCLC患者经达可替尼治疗后疗效达PR，治疗后血清HER-2水平显著降低但该患者最终接受5个周期的达可替尼治疗后疾病发生进展[31]。随后的ARCHER1002研究显示1例EGFR野生型但HER-2扩增的NSCLC患者经达可替尼治疗后达到PR[15]。一项研究达可替尼治疗HER2突变或扩增的NSCLC疗效的Ⅱ期临床试验结果显示26名HER-2突变患者中有3名患者达到PR(2例为HER2 20外显子c.2339_2340ins突变，1例为HER220外显子c.2320A>TGGCTGG突变)， 而HER2 20外显子最常见的c.2324_2325ins12突变却对达可替尼不敏感，mOS为9个月(95% CI：7～21个月)，1年生存率为44%(95% CI：25%～62%)；4例HER-2扩增患者均未达到PR，生存期分为别5、7、15、22个月[32]，该研究初步显示出达可替尼在HER-2突变NSCLC患者中的疗效，但是如何真正确定达可替尼获益的HER-2突变基因型还是个亟待解决的问题。

5 达可替尼的不良反应及治疗策略

由于EGFR在正常组织和肿瘤均表达，EGFR-TKI在作用于肿瘤细胞的同时也会不可避免地作用于正常细胞，从而引起相应的不良反应。研究发现达可替尼治疗相关的AEs与其他EGFR-TKIs导致的AEs相似。临床常见的AEs(包括所有级别)为腹泻、痤疮样皮疹、甲沟炎、食欲下降、皮肤干燥、体重下降、脱发和瘙痒，但大多数AEs均为1～2级[15-18,20,33,34]。

在ARCHER 1050研究中，与吉非替尼相比，达可替尼治疗相关的3～4级AEs发生率更高(53% vs 32%)，包括痤疮样皮疹(14% vs 0%)、腹泻(8% vs 1%)、甲沟炎(7% vs 1%)和口腔炎(4% vs 1%)，但吉非替尼组肝酶水平升高更为频繁(39.9%)。达可替尼组有10%的患者因发生严重AEs而永久性停药[20]。有研究对ARCHER1050和ARCHER1017研究进行了安全性汇总分析，结果显示达可替尼最常见的药物不良反应包括腹泻(89%)、皮疹(82%)、口腔炎(72%)、甲沟炎(66%)和皮肤干燥(33%)。3级AEs包括皮疹(26%)、腹泻(9%)、甲沟炎(9%)、口腔炎(4%)和皮肤干燥(2%)。1例患者发生4级口腔炎，另有1例患者因为没有及时治疗而发生5级腹泻[20]。

基于达可替尼相对较高的治疗相关不良反应，临床有必要对达可替尼的治疗相关AEs进行全程管理，目前临床可通过中断治疗、降低药物剂量和辅助药物治疗来进行管理与控制[34]。达可替尼的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验数据显示，有33%～66%的患者因不良反应需要减量，有6%～10%的患者因治疗相关的AEs导致中断治疗[16-20,22]。具体减量方式根据ARCHER1050研究：达可替尼的起始剂量为45 mg/d，治疗期间根据治疗相关不良反应可进行两次减量，第1次至30 mg/d，第2次至15 mg/d，227例初始接受45 mg达可替尼治疗的患者中，有87例(38.3%)最终减量至30 mg，患者从45 mg减量至30 mg的中位时间为12.9周。有63例患者(27.8%)最终减量至15 mg，患者从45 mg减量至30 mg的中位时间为8周，从30 mg继续减量至15 mg的中位时间为12.4周，随着达可替尼治疗剂量的逐渐减低，患者的治疗时间逐渐延长(45 mg组：36.1周；30 mg组63.7周；15 mg组：83.7周)。全组共有22例患者因治疗相关不良反应而中止治疗，通过降低达可替尼的治疗剂量后，药物相关不良反应的发生率明显降低，4级AE发生，3级腹泻的发生率由11.3%降至4%， 3级皮疹的发生率由15.3%降至6.7%，2/3级口腔炎的发生率明显降低，安全性明显改善。此外，降低达可替尼剂量并未降低治疗的疗效，减量组的mPFS及mOS均与全组人群相似(mPFS：16.6月vs 14.7月；mOS：36.7月vs 34.1月)。亚组分析显示：45 mg、30 mg和15 mg组的mPFS分别为9.1月(95% CI：5.6～12.8)、12.9月(95% CI：10.8～16.7)和31.2月(95% CI：16.5～35.1)，45 mg、30 mg和15 mg组的mOS分别为22.0月(95% CI：15.6～26.4)、32.6月(95% CI：28.8～37.7)和未达到 (95% CI：34.7～NR)。这可能是由于达可替尼治疗疗效差的患者在药物的减量前就出现病情进展，而更多疗效好的患者随着治疗时间的延长因出现治疗相关不良反应而导致药物减量过程[36]。因此，达可替尼治疗相关的AEs可通过剂量调整等干预措施来进行有效管理，降低治疗剂量同样能够使患者从达可替尼治疗中获益，然而低剂量达可替尼(30 mg/d或15 mg/d)治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的疗效目前还不能从ARCHER1050等研究中得出结论，未来还有待于进一步的临床探讨。

皮肤AEs是导致达可替尼永久停药的最常见原因，有研究显示多西环素/四环素可以减少达可替尼和阿法替尼治疗相关性皮肤AE的发病率[37,38]。ARCHER 1042研究显示：与安慰剂相比，预防性使用多西环素(100 mg，2次/d，持续4周)可显著降低2级皮肤AE的发生率(多西环素组：23.2% vs安慰剂组：46.6%，P=0.016)，同时也能够降低因严重AEs导致达可替尼永久性停药的发生率(7.1% vs 13.8%)[38]。因此，达可替尼治疗过程中四环类抗生素的预防应用价值还有待进一步的探索。

6 展望

目前研究显示达可替尼在一/二代EGFR-TKI之间直接比较并显示PFS获益，同时OS也有获益的趋势。此外，达可替尼也是目前惟一在亚裔人群和EGFR Ex21L858R突变人群的一线(初始)单药治疗总生存期获益上击败第一代靶向药吉非替尼的二代EGFR-TKI。与三代奥希替尼的FLAURA研究相比，达可替尼组全组患者mPFS为14.7月，亚洲组患者mPFS为18.2月，中国组患者mPFS为18.4个月；奥希替尼组全组患者mPFS为18.9月，无脑转移患者mPFS为19.1月，亚洲组患者mPFS为16.5个月，中国组患者mPFS为17.8个月[34]，这可能由于FLAURA研究纳入脑转移患者而ARCHER 1050研究未纳入脑转移患者。但是从后续治疗来看，奥希替尼一线治疗进展后患者除接受化疗/免疫治疗外没有其他明确的治疗方案可供选择，而达可替尼治疗进展后仍有约60%的患者可以序贯奥希替尼治疗。因而临床实践中，特别是亚裔及EGFR Ex21L858R突变的患者二代达可替尼与三代奥希替尼如何进行选择还需要进一步的探索。

此外，达可替尼作为第二代EGFR-TKI在晚期EGFR突变NSCLC患者治疗中还有许多问题亟待解决。(1)达可替尼对存在CNS转移的患者的疗效未知。ARCHER1050研究中达可替尼组只有1例(<1%)出现脑转移，而吉非替尼组有11例(5%)出现脑转移，提示达可替尼与吉非替尼相比似乎能降低脑转移发生率[34]。另有研究报告了1例经阿法替尼及化疗进展并出现脑转移伴有EGFR敏感突变的老年NSCLC患者在服用达可替尼2个月后，脑部病灶达到CR[39]。但毕竟样本数量较小，还需要更大规模的前瞻性研究来验证。(2)达可替尼对非经典EGFR突变的活性未知。在ARCHER 1001研究中，5例EGFR 20外显子插入突变的患者中，达可替尼的疾病控制率(Disease control rate，DCR)为60%。达可替尼对ARCHER 1002研究中，1例G719C(外显子18)和S7681(外显子20)突变的患者也有效[15]，但是这些结果还不能支持达可替尼是非经典突变的优先选择。相信随着对达可替尼临床应用的不断探索和认识更新，以达可替尼为基础的各种治疗模式将为EGFR敏感突变NSCLC的治疗提供一个选择。