复方谷氨酰胺肠溶胶囊联合双歧杆菌三联活菌治疗结直肠癌化疗相关性腹泻的临床观察

刘超 杨静 朱凤池 乔茶 邓靖

结直肠癌是国内常见恶性肿瘤类型之一，病死率位居癌症病例中的第 2 位，严重威胁患者生命安全[1]。目前临床中常用手术、化疗、放疗等方法，尤其对于中晚期患者，以新辅助化疗为主要治疗方法。而化疗相关性腹泻(chemotherapy-induced diarrhea,CID)是恶性肿瘤化疗常见的副反应，常导致机体水电解质失调、内环境稳态破坏、组织血液灌注不足、抵抗力低下易感染等后果，甚至危及生命，因此，CID 是一种严重的癌症治疗并发症，严重影响患者的生活质量[2]。化疗相关性腹泻的发病机制较复杂，近年来研究其发病认为主要是由于化疗药损伤引起肠黏膜损伤，肠黏膜通透性增加所致，因此，降低肠黏膜的通透性和加速肠黏膜的修复是预防和治疗化疗相关性腹泻的关键[3]。近年来研究发现益生菌用于预防和治疗化疗相关性腹泻具有较好疗效[4]。因此本研究通过观察复方谷氨酰胺肠溶胶囊联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗结直肠癌化疗相关性腹泻的临床疗效，为治疗化疗相关性腹泻提供一个新的治疗方案，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究将2015年至2017年我院消化科收治的120例拟行FOLFIRI方案化疗的结直肠癌患者作为研究对象，纳入的患者均进行FOLFIRI方案化疗6个周期。对照组与治疗组分别60例。对照组中，男31例，女29例；年龄30～75岁，平均(58.79±8.64)岁；卡氏评分(85.9±4.93)分。治疗组中，男30例，女30例；年龄30～75岁，平均(57.62±7.41)岁；卡氏评分(84.75±5.07)分。2组性别比、年龄、卡氏评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①经临床、影像、病理等诊断为结直肠癌患者；②化疗前血常规、肝功能、肾功能正常者；③卡氏评分(KPS评分)≥80分的患者；④年龄30～75岁，男女不限；⑤签署知情同意书者；⑥研究周期内不应用其他加重或导致腹泻药物者。

1.2.2 排除标准：①不符合纳入标准者；②依从性差，不遵医嘱配合研究者；③病例资料不全者；④病情恶化，经确认不能进行下一步临床研究者。

1.3 方法 复合纳入标准的患者均进行FOLFIRI方案化疗，将出现腹泻的患者分为对照组和治疗组，对照组给予调整饮食、补液、维持水电解质平衡、口服双歧杆菌三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司)3粒/次，2次/d，疗程2周；治疗组同样给予饮食指导、补液、维持水电解质平衡等治疗，口服双歧杆菌三联活菌胶囊(地奥集团成都药业股份有限公司)3粒/次，2次/d，同时口服复方谷氨酰胺肠溶胶囊3粒/次，2次/d，疗程2周，后观察疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 观察2组患者大便次数、腹痛情况、大便性状、大便潜血这4个症状。①大便次数：0分：0～1次/d；1分：2～3次/d；2分：4～6次/d；3分：≥7次/d；②腹痛程度根据NRS评分：0分：无痛；1～3分：轻度疼痛(疼痛不影响睡眠)；4～6分：中度疼痛；7～9分：重度疼痛(不能入睡或者睡眠中疼醒)；10分：剧痛；③大便性状：0分：质软，成型；1分：不成形；2分：稀便；3分：水样便；④大便潜血：0分：阴性；1分：弱阳性(+-)；2分阳性(+)；3分：阳性(≥++)。

1.4.2 观察卡氏评分(KPS评分)较治疗前变化：升高：治疗后卡氏评分较治疗前增多≥10分；降低：治疗后卡氏评分较治疗前减少≥10分；稳定：治疗前后无变化。

1.4.3 肝肾功能情况：统计2组患者在治疗过程肝功能、肾功能等结果出现明显异常或结果较前明显增高的例数。

1.5 疗效判定 (1)显效：经治疗72 h，大便成形，1～2次/d，无全身症状；(2)有效：经治疗72 h，稀便明显减少但未成形，3～4 次/d，全身症状好转；(3)无效：经治疗 72 h，大便频率、性质无好转，病情甚至加重。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后疗效 经过2周治疗后，治疗组总有效率明显优于对照组(χ2=6.48，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 n=60,例(%)

2.2 2组患者大便次数比较 经过2周治疗后，治疗组患者经治疗后排便次数减少的情况明显优于对照组(χ2=7.96，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者大便次数积分比较 n=60，例

2.3 2组患者腹痛情况比较 经过2周治疗后，治疗组患者经治疗后腹痛情况明显优于对照组(χ2=10.44，P<0.05)。见表3。

表3 2组患者腹痛程度比较 n=60，例

2.4 2组患者大便性状比较 经过2周治疗后，治疗组患者经治疗后大便性状情况明显优于对照组(χ2=9.6，P<0.05)。见表4。

表4 2组患者大便性状积分比较 n=60，例

2.5 2组患者便血情况比较 经过2周治疗后，2组便血情况比较，差异无统计学意义(χ2=1.2，P>0.05)。见表5。

表5 2组大便潜血积分比较 n=60，例

2.6 2组患者KPS评分比较 2组KPS评分比较，差异无统计学意义(χ2=1.16，P>0.05)。见表6。

表6 2组KPS评分变化比较 n=60，例

2.7 2组患者肝功能、肾功能情况比较 经过2周治疗后，2组患者药物对肝脏及肾脏功能损伤情况比较，差异无统计学意义(χ2值分别为0.342、0，P>0.05)。见表7、8。

表7 2组患者肝功能异常情况比较 n=60，例

表8 2组患者肾功能异常情况比较 n=60，例

3 讨论

近年来随着生活水平的提高，结直肠癌发病率也随之升高，而对于结直肠癌的手术、化疗、放疗等治疗手段中，对于中晚期患者以新辅助放化疗为主要治疗方案，FOLFIRI方案化疗方案为临床中应用的主要方案。CID是化疗最常见的消化道不良反应之一，其中含有5-氟尿嘧啶的化疗方案(如本研究中FOLFIRI方案)引起的 CID发生率为30%～50%，已经成为影响化疗疗效和患者生活质量的常见棘手问题[5,6]。目前对于CID的发病机制尚无定论，可能与肠黏膜通透性受损、肠道内菌群失调、免疫炎性反应有关。(1)化疗药如 5-氟尿嘧啶能够引起肠道黏膜上皮细胞凋亡和坏死脱落，抑制肠绒毛重吸收功能，引起肠黏膜屏障受损，肠黏膜通透性显著增加(如反映肠道屏障功能和通透性的指标二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素水平显著增高)[7,8]，导致小肠内分泌和吸收功能紊乱，肠道内液体增加，引起腹泻症状[9]。(2)由于肠道黏膜屏障功能损伤和通透性增加，还能够导致肠道菌群移位和失调，表现为肠道有益菌落如乳酸杆菌、双歧杆菌计数下降，而致病菌落如肠球菌、大肠埃希菌计数升高，从而加重腹泻症状[10,11]。(3)化疗能够引起肿瘤患者免疫功能紊乱，患者全身细胞免疫功能和肠道局部免疫功能失调[12,13]。化疗对肿瘤患者细胞免疫功能影响较为明显，可造成 T 淋巴细胞中的 Th1 和 Th2 类细胞因子失衡，促炎细胞因子如 IL-6、IL-17 表达显著增高，而抗炎细胞因子 IL-4、IL-10表达降低，可引起小肠黏膜上皮细胞损害，减弱肠道黏膜屏障功能，增加黏膜通透性，引起 CID[14,15]。

复方谷氨酰胺肠溶胶囊主要包括L-谷氨酰胺，并含有人参、白术、茯苓、甘草等中药成分，L-谷氨酰胺能够为肠道免疫细胞、黏膜上皮细胞提供能量，维护肠道内环境稳态，抑制肠道细菌易位和炎性反应，保护肠道黏膜细胞完整性，减轻肠道黏膜屏障损伤，降低黏膜通透性，并促进受损肠黏膜损伤修复[16]。现代药理学研究显示，人参、白术、茯苓、甘草能够调节机体免疫功能，提高巨噬细胞活性及 T 淋巴细胞增殖率，还能够调节肠道菌群，提高肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的比例，调节胃肠道激素，发挥肠道黏膜保护的功能[17]。党参则能够减轻化疗药物 5-氟尿嘧啶引起的小肠黏膜炎性损伤，抑制 IL-6、IL-1β等炎性细胞因子释放，抑制肠道黏膜上皮细胞的凋亡[18]。茯苓可能通过下调脾气虚泻大鼠肠道异常增高的血管活性肠肽，从而解除对局部肠道肠黏膜免疫功能的过度抑制，从而调节局部肠黏膜免疫功能[19]。双歧杆菌三联活菌胶囊的成分是由双歧杆菌嗜酸乳杆菌、粪肠球菌所组成的三联复方活菌制剂，经口服入肠道后直接在肠道进行定植，通过对肠道益生菌进行补充并促进繁殖，阻止致病菌的产生，纠正肠道菌群紊乱，还可与肠黏膜上皮结合，形成肠道菌群生物屏障，改善免疫功能[20]。

本研究是将复方谷氨酰胺肠溶胶囊及双歧杆菌三联活菌胶囊联合应用治疗结直肠癌化疗相关性腹泻，通过对进行FOLFIRI方案化疗的2组患者两个周期的治疗，我们可见治疗组的疗效明显优于对照组。同时可见治疗组患者大便次数较少情况明显优于对照组，治疗组患者腹痛减轻情况明显优于对照组，治疗组患者经过治疗后大便性状优于对照组，而2组患者的大便潜血、KPS评分情况无明显改变。在经过治疗后2组患者肝功能、肾功能无明显改变。可见通过改变肠道黏膜屏障功能、提高全身免疫功能、调整肠道菌群能有效控制化疗相关性腹泻症状，此治疗方案值得推广。