四君子汤合生脉散加减对反复呼吸道感染缓解期气阴两虚证患儿血清免疫球蛋白、微量元素水平的影响※

高娇娇 曹燕玲 李文斌 卢艳辉

(河北北方学院附属第一医院儿内科，河北 张家口 075000)

小儿反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections,RRTI)是指患儿在单位时间内(一般为1年)上呼吸道感染及下呼吸道感染次数频繁，并超出一定范围的呼吸道感染性疾病，多见于6个月～6岁儿童，临床以反复感冒、咳嗽、发热、扁桃体炎、肺炎及支气管炎等为主要征象，若治疗不当，病情反复发作易损伤患儿呼吸系统，日久可诱发贫血、心肌炎、肺功能下降及免疫系统等疾病，影响患儿生长发育[1-2]。现代医学研究认为，RRTI的发生与小儿免疫功能低下或免疫缺陷有关，另外还与维生素缺乏、微量元素失调、滥用激素或抗生素、病原微生物感染、遗传、喂养不当等因素有关[3-4]。RRTI分为急性发作期和缓解期，急性发作期多针对细菌或病毒感染给予抗生素或抗病毒药物治疗，缓解期主要给予免疫调节剂或适当补充微量元素、维生素以调节患儿免疫功能。但因RRTI病因复杂，部分患儿经以上方法治疗后效果仍不十分理想。中医学认为，RRTI为本虚标实、虚实夹杂之证，急性发作期以邪实为主，缓解期以正虚为要，“本虚”是发病的关键，贯穿疾病发生的始终[5]。在RRTI缓解期调补患儿脏腑虚损有助于增强患儿免疫功能，减少复感次数。四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，具有健脾益气之功，主治脾胃气虚证；生脉散出自《医学启源》，具有养阴益气生脉之功，主治气阴两虚证。2018-01—2019-01，我们采用四君子汤合生脉散加减治疗RRTI缓解期气阴两虚证患儿56例，并与采用匹多莫德颗粒口服治疗56例对照，观察临床疗效及对患儿血清免疫球蛋白、微量元素水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部112例均为我院呼吸内科门诊RRTI缓解期气阴两虚证患儿，按照随机数字表法分为2组。治疗组56例，男31例，女25岁；年龄1～6岁，平均(4.15±0.55)岁；病程12～30个月，平均(17.29±3.43)个月；1年内平均发作次数(6.87±1.22)次。对照组56例，男30例，女26岁；年龄2～6岁，平均(4.17±0.58)岁；病程12～31个月，平均(17.32±3.41)个月；1年内平均发作次数(6.78±1.25)次。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》[6]中RRTI的诊断标准。反复上呼吸道感染1年内发作次数：0～2岁7次，3～5岁6次，7～14岁5次；或反复下呼吸道感染1年内发作次数：①反复气管支气管炎：0～2岁3次，3～5岁2次，7～14岁2次；②反复肺炎：0～2岁2次，3～5岁2次，7～14岁2次；2次感染间隔时间≥7 d；上呼吸道感染次数不足者，可将上、下呼吸道感染次数累加。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医儿科学》[7]辨证为气阴两虚证。主症：体弱易感。气虚证候：自汗，纳少，面色少华，倦怠无力，便溏，舌质淡，苔少，边有齿印，脉细而无力；阴虚证候：手足心热，低热，盗汗，口干，舌质红，舌苔少，脉细数。主症+气虚证候2项及以上+阴虚证候2项及以上即可诊断气阴两虚证。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；年龄1～6岁；处于疾病缓解期；病程>1年；近3个月未使用免疫调节类药物治疗；患儿家属均知情同意并签署知情同意书，均能配合按期随访；本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 RRTI急性发作期患儿；合并心、脑、肝、肾及造血系统等严重的原发性疾病者；合并呼吸道畸形、营养不良、小儿结核病及先天性免疫功能缺陷者；合并肺血管、肺实质及气道发育异常者；对本研究所用药物已知成分过敏者；不能按照规定正确用药或治疗途中擅用其他药物治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予匹多莫德颗粒(天津金世制药有限公司，国药准字H20030225)0.4 g，每日1次温水冲服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予四君子汤合生脉散加减治疗。药物组成：麦芽15 g，太子参、黄芪、茯苓、浮小麦各10 g，麦冬、白术、神曲、白芍各6 g，五味子、炙甘草各3 g。4～6岁患儿每日按以上药物剂量煎制，1～3岁患儿每日取1/2剂量煎制。水煎2次取汁100 mL，每日均分2～3次口服。

1.3.3 疗程及其他 2组均连续治疗4周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，对患儿治疗前后体弱易感、面色少华、食少纳呆、手足心热、口干喜饮症状进行评分。无症状记0分；症状轻微，对患儿生活不造成影响记1分；症状对患儿日常生活造成明显困扰记2分；症状严重导致患儿无法维持正常生活记3分。

1.4.2 血清免疫球蛋白 2组治疗前后均清晨空腹抽肘静脉血，采用日立3100全自动生化分析仪(日本日立有限公司)检测免疫球蛋白 G(IgG)、IgA及IgM水平。

1.4.3 血清微量元素 2组治疗前后均采集指尖末梢血，使用BH5100型原子吸收光谱仪(北京博晖创新生物技术股份有限公司)检测血清微量元素铁(Fe)、锌(Zn)水平。

1.4.4 发作情况 2组治疗结束后随访1年，比较2组治疗前1年及治疗后1年内呼吸道感染发作次数及每次发作持续时间。

1.4.5 安全性观察 2组治疗期间常规监测肝肾功能及血、尿、粪常规，统计药物相关不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]。显效：治疗后临床症状、体征得到明显改善，上呼吸道感染次数较治疗前减少66%以上，无下呼吸道感染；有效：治疗后临床症状、体征得到一定改善，上呼吸道感染次数较治疗前减少33%～66%，无下呼吸道感染；无效：治疗后临床症状、体征未得到任何改善，甚至加重，上呼吸道感染次数较治疗前减少不足33%，或伴有下呼吸道感染。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医症状评分比较 见表2。

由表2可见，治疗后2组各中医症状评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

表2 2组治疗前后中医症状评分比较 分，

2.3 2组治疗前后血清IgG、IgA、IgM水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后血清IgG、IgA、IgM水平比较

由表3可见，治疗后2组血清IgG、IgA、IgM水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组均高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血清Fe、Zn水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后血清Fe、Zn水平比较

由表4可见，治疗后2组血清Fe、Zn水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组均高于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后呼吸道感染发作情况比较 见表5。

表5 2组治疗前后呼吸道感染发作情况比较

由表5可见，治疗后2组呼吸道感染发作次数均较本组治疗前降低(P<0.05)，每次发作持续时间均缩短(P<0.05)，且治疗后治疗组呼吸道感染发作次数均低于对照组(P<0.05)，每次发作持续时间均短于对照组(P<0.05)。

2.6 安全性观察 2组治疗前后肝肾功能及血、尿、粪常规均未出现明显异常，用药过程中未出现睡眠紊乱、食欲减退、胃肠道不良反应等药物相关不良反应。

3 讨论

RRTI是儿科常见的呼吸系统疾病，通常指患儿反复上呼吸道感染1年内发作次数5～6次以上，或反复下呼吸道感染1年内发作次数2～3次以上。研究显示，每年儿科门诊中约60%～80%的患儿因呼吸道感染而就诊，其中约30%的患儿诊断为RRTI，且该比例呈逐年升高趋势[9]。呼吸道感染反复发作，病程迁延，不仅严重影响小儿健康成长，还明显增加了其成年后罹患慢性呼吸系统疾病的风险。目前，西医尚缺乏治疗RRTI的特异方法，探寻安全有效的防治RRTI的方法成为儿科医生广泛关注的问题。

RRTI属中医学“体虚感冒”“虚损”“虚证”“自汗”等范畴。中医学认为，RRTI病机以正气虚为主，正所谓“邪之所凑，其气必虚”。通过对前来就诊的RRTI患儿观察发现，气阴两虚证是缓解期的一个常见而重要的证型，其形成主要与患儿久病耗损、饮食不节、气候干燥及用药不当等因素相关。首先，小儿阳常有余，阴常不足，发生呼吸道感染后，常伴随发热，内热不清，津液煎熬，外部营卫不和，汗出频频，而汗为心之液，为营阴所转化，故汗出频繁，必耗损气阴。另外，在饮食不节、气候干燥及用药不当等因素相互作用下，最终形成气阴两虚证，患儿表现为纳呆、乏力、食少、多汗、潮热、便干、舌质红、苔薄、脉细数等证。根据RRTI缓解期气阴两虚证病机表现，治宜益气养阴，补脾益肺，方选四君子汤合生脉散加减。四君子汤由人参、茯苓、白术、炙甘草组成，人参补脾益肺，复脉固脱，大补元气；白术甘温兼苦燥，甘温能补气，苦燥能健脾，与人参配伍彰显补脾、益肺之功；茯苓甘淡，渗湿健脾，与白术合用，白术健脾补中，以“守”为主，茯苓渗湿助运，以“走”为主，二药彰显健脾助运之功；炙甘草甘温益气，能增强本方健脾益气之功，并能调和诸药。生脉散由人参、五味子及麦冬组成，麦冬甘寒，润肺生津，清热养阴，与人参合用，彰显益气生津、补益肺阴之功；五味子滋肾敛肺，收涩津液。三药合用，共奏滋肾补肺、益气生津之功，符合RRTI缓解期治则。根据小儿特殊生理特征，本研究将人参改为太子参，太子参功效与人参大致相同，但其“清补”功效见长，具有补虚不峻猛，扶正不恋邪的优势。黄芪甘温，为补肺益脾之要药；浮小麦甘凉，具有益气固表止汗之功，与黄芪合用，能增强补气固卫之功；白芍酸寒，与甘草合用，酸甘化阴，发挥敛汗护阴、内和营气之功。另外，小儿脾胃功能薄弱，感受外邪后，易阻碍脾脏运化，引发积食，故本方另加入神曲、麦芽以健脾运化，和胃消食。诸药配伍，能使脾气旺，气血生化有源；肺气固，玄府开阖有度，有培土生金之意；肾气充沛，能使吸入之气通过肺之肃降，下纳于肾。可谓“正气存内，邪不可干”。现代药理研究表明，太子参含有丰富的微量元素，能够激活巨噬细胞，具有良好的免疫调节作用，此外，还具有镇咳、保护肠道等作用[10]；茯苓、白术、五味子均具有明显的抗炎及增强机体免疫力的作用[11-13]；麦冬具有抗炎、调节机体免疫功能及镇咳作用[14]；黄芪具有增强机体免疫功能、抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗菌、抗病毒及利尿作用[15]；白芍具有镇痛、抗炎及增强机体免疫功能的作用[16]。

RRTI发病机制复杂，目前多认为与小儿机体免疫功能低下有关[17]。临床研究表明，RRTI患儿不仅存在细胞免疫功能异常，还存在体液免疫功能低下[18-19]，患儿血清IgG、IgA及IgM水平普遍偏低逐渐引起临床重视。本研究结果显示，2组治疗后血清IgG、IgA、IgM水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。提示四君子汤合生脉散加减能更好地调节IgG、IgA、IgM水平，改善患儿体液免疫功能，推测与方中太子参、茯苓、白术、黄芪等多味中药具有良好的免疫调节活性有关。

小儿体内微量元素缺乏也易导致RRTI发生。Fe在人体内参与核糖核苷酸还原酶、单胺氧化酶等多种酶的合成，在组织呼吸功能、神经介质传递功能等方面发挥广泛作用，Fe缺乏会影响相关酶的合成，引起细胞功能异常，增加感染性疾病的发生风险[20]。Zn在人体内能够促进蛋白质合成，刺激免疫器官发育，维持免疫功能，缺Zn会引起胸腺、脾等免疫器官发育缓慢，降低淋巴细胞活性，导致免疫功能低下[21]。本研究结果显示，2组治疗后血清Fe、Zn水平均升高(P<0.05)，且治疗组均高于对照组(P<0.05)。提示四君子汤合生脉散加减能更好地调节血清微量元素水平，有助于纠正患儿免疫功能紊乱状况，发挥抗感染作用。

本研究结果显示，2组治疗后各中医症状评分均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)；2组治疗后呼吸道感染发作次数及每次发作持续时间均减少(P<0.05)，且治疗组治疗后呼吸道感染发作次数及每次发作持续时间均明显少于对照组(P<0.05)；治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。进一步说明四君子汤合生脉散加减能够有效缓解RRTI患儿临床症状，减少呼吸道感染发作次数，提高临床疗效。

综上所述，四君子汤合生脉散加减对防治小儿RRTI缓解期气阴两虚证有明显的疗效，能改善临床症状，减少患儿发作次数，降低每次发作时间，其原因可能与提高患儿免疫功能及微量元素有关，值得在临床上推广应用。