小剂量奥氮平联合阿戈美拉汀对老年性失眠伴焦虑抑郁的疗效

赖珏 许勤伟 林荫 徐明雅 周俊 (海南省安宁医院医学心理科，海南 海口 571100)

老年性失眠是指发生在60岁以上老年人的原发性失眠，随着人口的老龄化，老年性失眠已成为影响全世界老年人的公共卫生问题，据我国调查研究报道，老年性失眠的患病率为24%～33%〔1,2〕。老年性失眠与多种慢性疾病如冠心病、脑卒中、糖尿病的进展密切相关，还可直接导致焦虑抑郁等不良心境，严重影响老年人身心健康〔3〕。既往研究显示患有睡眠障碍的老年人抑郁症发病风险将增至1.92倍，而睡眠障碍持续1年以上时该风险将增至3.90倍〔4〕。鉴于此，如何改善老年性失眠及其伴发的焦虑抑郁症状一直是神经精神学科研究的热点。小剂量奥氮平已被报道具有镇静催眠效果，因此被用于多种疾病如更年期综合征、脑卒中、抑郁症伴发的睡眠障碍〔5〕，而阿戈美拉汀作为褪黑素受体激动剂，除经典的抗抑郁作用外，对睡眠周期的调节作用近年也受到了越来越多的关注〔6,7〕。本研究拟探讨小剂量奥氮平联合阿戈美拉汀对老年性失眠伴焦虑抑郁的疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2018年11月至2020年1月于海南省安宁医院神经科就诊的睡眠障碍患者，根据既往文献报道及预实验结果〔8,9〕，计算得样本量120例。纳入标准:①年龄60～75岁；②存在一种或多种睡眠障碍：入睡困难、睡眠不深、在睡眠时间无睡意、多梦易醒或醒后不适感、醒后不易再睡等，每周发生≥3次，持续≥1个月〔10〕;③匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分≥8分;④出现失眠引起的焦虑抑郁症状，汉密尔顿焦眠量表(HAMA)评分>15分，且汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-17>17分。排除存在以下任意1项者：①近1个月内服用抗抑郁或抗精神病药物；②合并颅内病变或近1个月内服用影响褪黑素水平的药物；③合并肝脏、肾脏及心脏功能不全；④合并恶性肿瘤；⑤合并其他神经精神疾病；⑥存在其他药物使用禁忌证。脱落标准：①自然脱落或中途退出；②发生严重不良反应；③临床资料不全；④其他突发状况。按照简单随机抽样将患者分为阿戈美拉汀组、小剂量奥氮平组及联合用药组。阿戈美拉汀组年龄60～75〔平均(68.3±8.1)〕岁，男21例，女19例，病程3～7〔平均(4.3±1.5)〕年。小剂量奥氮平组年龄61～72〔平均(69.5±7.5)〕岁，男18例，女22例，病程2～7〔平均(4.1±2.1)〕年。联合用药组年龄62～74〔平均(69.5±7.5)〕岁，男20例，女20例，病程3～6〔平均(4.5±1.8)〕年。3组年龄、性别比例、病程无显著差异(P>0.05)，具有可比性。所有患者签署知情同意书并经医院伦理委员会批准。

1.2研究方法 3组均给予常规心理干预并给予社会家庭支持，阿戈美拉汀组给予阿戈美拉汀片(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20143375)每日睡前口服，每次25 mg；小剂量奥氮平组给予奥氮平片(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010799)口服，2.5 mg/次，1次/d；联合用药组给予阿戈美拉汀片联合奥氮平片，用量同以上两组；3组均以7 d为1个疗程，共12个疗程。用药期间严密监测不良反应情况，每周复查肝肾功能。

1.3观察指标 采用PSQI量表(包括7个项目，本研究中催眠药物一项为干预措施，故略去，为6个项目，分数越高，睡眠质量越差)评估患者睡眠质量〔11〕。采用HAMA(包括14个项目，分数越高，焦虑状态越严重)及HAMD-17评估患者情绪状态(包括17个项目，分数越高，抑郁状态越严重)〔12〕。采用SF-36生活质量评分量表(包括36个项目8个维度，分数越高，生活质量越好)及日常生活能力量表(ADL)评分评估患者生活质量(包括20个项目，分数越高，生活质量越差)〔13〕，并记录患者治疗期间不良反应情况。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0 软件进行χ2检验、单因素方差分析、LSD检验及t检验。

2 结 果

2.13组治疗前后睡眠质量比较 3组治疗后PSQI总分、睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍及日间功能均较治疗前好转，且联合用药组相比阿戈美拉汀组及小剂量奥氮平组改善睡眠的效果更显著(均P<0.05)，见表1。

2.23组治疗前后焦虑抑郁状态比较 3组治疗后HAMA及HAMD-17评分均较治疗前好转，且联合用药组相比阿戈美拉汀组及小剂量奥氮平组改善效果更显著(P<0.01，P<0.05)，见表2。

组别HAMA治疗前治疗后t值P值HAMD-17治疗前治疗后t值P值阿戈美拉汀组28.4±3.714.4±2.61)14.3<0.0134.2±4.615.7±2.91)23.1<0.01小剂量奥氮平组29.9±3.513.8±2.31)16.6<0.0132.9±4.816.5±3.11)17.8<0.01联合用药组30.2±3.89.5±2.124.3<0.0135.0±5.011.4±2.426.6<0.01

2.33组治疗前后生活质量比较 3组治疗后SF-36及ADL评分均较治疗前好转，且联合用药组相比阿戈美拉汀组及小剂量奥氮平组改善效果更显著(P<0.01，P<0.05)，见表3。

组别SF-36治疗前治疗后t值P值ADL治疗前治疗后t值P值阿戈美拉汀组45.1±9.271.4±8.21)31.5<0.0131.9±4.526.7±2.81)7.8<0.01小剂量奥氮平组47.7±9.874.9±7.41)33.7<0.0132.6±4.825.5±3.01)8.9<0.01联合用药组46.3±11.482.8±7.538.8<0.0131.1±4.321.4±3.212.3<0.01

2.43组不良反应比较 3组不良反应发生率无统计学差异(χ2=0.56,P=0.76)，其中阿戈美拉汀组(7.5%)嗜睡、头晕、恶心呕吐各1例；小剂量奥氮平组(10.0%)体重增加、嗜睡、头晕、便秘各1例；联合用药组(12.%)，体重增加、嗜睡、恶心呕吐各1例，便秘2例。

3 讨 论

奥氮平是一种可以拮抗多巴胺、 5-羟色胺、肾上腺素多种受体功能的非典型抗精神病药物，能有效改善患者抑郁、焦虑症状，另一方面应用小剂量奥氮平可以提高抑郁症患者的睡眠质量，且无成瘾性〔14〕。阿戈美拉汀可同时激动褪黑素受体并拮抗5-羟色胺受体，从而调节睡眠觉醒周期，从而改善抑郁、焦虑、睡眠障碍，其疗效优于传统的具有镇静作用的抗抑郁药物〔15〕。

本研究结果提示奥氮平及阿戈美拉汀的药理学机制可能具有协同效应，从而能多方面改善患者睡眠〔16〕。相比焦虑及抑郁自评量表，HAMA、HAMD更侧重于评估者对患者言行的观察，减少了患者自评造成的主观误差，本研究显示3组治疗后焦虑抑郁症状均有所好转，且联合用药组相比阿戈美拉汀组及小剂量奥氮平组对患者症状改善效果更显著，这一方面在于患者睡眠质量的改善从而缓解了其心境障碍，另一方面两种药物均有一定抗焦虑抑郁的作用，既往研究报道了两者联合治疗抑郁症的疗效优于单独用药〔17〕。与之类似，联合用药组相比阿戈美拉汀组及小剂量奥氮平组对患者生活质量的改善效果也更为显著。不良反应方面， 奥氮平常见的不良反应有嗜睡和体重增加，而阿戈美拉汀常见头晕、嗜睡、恶心呕吐等消化道症状，且两者均有肝脏损风险，本研究中未出现因患者转氨酶超过正常上线而停药的现象，这可能由于奥氮平使用剂量较小，患者耐受性较好，且联合用药组相比单独用药组不良反应发生率未见统计学差异，可见其安全性较好，不会因药物相互作用而增加不良反应的风险。

本研究的局限在于受阿戈美拉汀适用范围的限制，纳入对象年龄<75岁，对于高龄患者的疗效及安全性尚无法确定；此外，其远期疗效尚待后续研究进一步增加随访时间来验证；最后，本研究采用PSQI评分对患者睡眠质量进行主观评估，接下来的研究将使用多导睡眠记录仪进行脑电波分析以进一步探讨药物的药理学机制。

综上，小剂量奥氮平联合阿戈美拉汀相比单药治疗能更有效改善老年患者睡眠质量及情绪状态并提高其生活质量，且不增加不良反应发生率。