齐拉西酮和奥氮平对双相I型患者疗效和不良反应的比较

叶碧瑜 李 烜 周 贤 梁卉薇 苗国栋

广州市惠爱医院情感障碍科，广东广州 510370

齐拉西酮和奥氮平对双相I型患者疗效和不良反应的比较

叶碧瑜 李 烜 周 贤 梁卉薇 苗国栋

广州市惠爱医院情感障碍科，广东广州 510370

目的 比较两种非典型抗精神病药物（齐拉西酮和奥氮平）对双相I型躁狂发作患者的疗效和不良反应。方法 对符合DSM-Ⅳ诊断标准的双相障碍I型躁狂发作的120例住院患者，随机进入奥氮平组和齐拉西酮组治疗，评定治疗第 4、8、12周末两组的疗效和不良反应的情况。 结果 在治疗第4周末，躁狂量表总分、临床总体印象量表的疗效因子、疗效指数因子方面的比较，奥氮平的疗效要优于齐拉西酮组；不良反应量表中思睡因子分的比较中，奥氮平组的思睡因子分明显高于齐拉西酮组(P＜0.05)；在治疗第8周末，两组的疗效因子分比较，奥氮平疗效仍优于齐拉西酮组；在不良反应方面，奥氮平组的思睡因子分、体重增加因子分、血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、体重质量指数要显著高于齐拉西酮组(P＜0.05)；在治疗第12周末，两组的疗效因子分比较差异无统计学意义；在不良反应方面，两组比较差异有统计学意义，奥氮平组的思睡因子分、体重增加因子分、糖化血清蛋白水平、血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、体重质量指数、腰围要显著高于齐拉西酮组，而震颤因子分、失眠因子分两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 在双相I型躁狂发作患者的治疗方面，奥氮平早期显示出疗效优于齐拉西酮，但随着疗程的继续，奥氮平和齐拉西酮的疗效趋于相当，但奥氮平远期带来的糖脂代谢和过度镇静的不良反应远高于齐拉西酮，不容忽视。

双相I型；躁狂发作；齐拉西酮；奥氮平

近年来，非典型抗精神病药已被美国FDA批准用于双相障碍的躁狂发作、混合发作、维持治疗，并且当今世界循证医学说明,心境稳定剂与非典型抗精神病药联合使用来治疗双相障碍I型比单用心境稳定剂治疗效果更好,特别在预防复发中更是如此[1]。丙戊酸盐联用不同的非典型抗精神病药对双相I型患者躁狂发作时的疗效和安全性比较的报道结果不一，临床上倾向于寻找一种疗效好、更安全的治疗方案。该研究以奥氮平和齐拉西酮作比较，比较两者均联合丙戊酸钠对2011年1月1日—2012年1月1日收治的躁狂发作患者的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以广州市惠爱医院（广州市精神病医院）住院病房治疗的双相I型躁狂发作患者为研究对象。入组标准：①双相障碍I型患者：经DSM-Ⅳ诊断标准符合双相障碍I型标准；年龄在16-60岁，性别不限；筛选和基线时BRMS评分≥20分；②用随机表法将入组患者随机分成奥氮平组和齐拉西酮组；③两组间的性别、年龄、病程和受教育年限均相匹配；④该研究纳入的被试者均取得家属及患者的同意，签署知情同意书，并通过广州市精神病院伦理委员会的批准。排除标准：①不符合入组标准；②伴有严重或不稳定躯体疾病、脑器质性疾病、物质滥用或物质依赖者；③对丙戊酸盐、双丙戊酸盐、丙戊酸钠缓释片中任何成分过敏者。共收集120例双相I型躁狂发作病例，随机进入奥氮平治疗组和齐拉西酮治疗组，其中奥氮平组61例，齐拉西酮组 59例，均为汉族，奥氮平组平均年龄27.9岁，齐拉西酮组平均年龄29.1岁，t值为0.60，P值为0.52；奥氮平组平均教育年限 12.1年，齐拉西酮组教育年限11.8年，t值为0.53，P值为0.14。基线时，奥氮平组平均躁狂量表总分33.1，齐拉西酮组平均躁狂量表总分30.64，t值为1.84，P值为0.94；奥氮平组血清总胆固醇水平4.59 mmol/L，齐拉西酮组血清总胆固醇水平4.56 mmol/l,t值为0.12，p值为 0.70；奥氮平组血清甘油三脂水平 1.0 mmol/L，齐拉西酮组血清甘油三脂水平1.11 mmol/l,t值为1.27，P值为0.49；即入组基线水平时两组间的年龄、教育程度、躁狂严重程度、血脂代谢指标等差异无统计学意义。

1．2 研究方案

两组患者丙戊酸钠使用方案相同：即均在治疗基线当天（第0天）使用负荷剂量的丙戊酸钠缓释片（20 mg/kg），然后根据药物反应调节剂量，5 d内调至血药浓度达到80～100μg/mL，之后维持该剂量至第12周末。奥氮平组患者则联用国产奥氮平片（欧兰宁），基线当天（第0天）使用奥氮平10 mg，然后根据药物疗效和不良反应调整剂量，1周内调整剂量至15～20 mg/d，维持至第12周末。齐拉西酮组患者则联用国产齐拉西酮胶囊（思贝格），基线当天（第0天）使用齐拉西酮胶囊40 mg，然后根据药物疗效和副反应调整剂量，1周内调整剂量至120～160 mg/d，维持至第12周末。治疗期间合并药物要求：（1）苯二氮卓类药物可允许用于治疗激越、易激惹、坐立不安、失眠或敌意；（2）氯硝西泮针每日最高剂量不超过4 mg/d（或等效量的其他苯二氮卓类药物）。

1.3 评估指标

对两组患者均严格按统一标准完成相关资料收集，包括基线时治疗 4周末、治疗8周末、治疗 12周末两组每例患者的疗效指标（用Bech—Rafaelsen躁狂量表总分、CGI临床疗效总评量表评定）、安全性指标（TESS治疗不良反应量表评定、及糖脂代谢相关指标包括患者腰围、身高、体重质量指数、糖化血清蛋白、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）。全部资料收集完成后建立EXCEL数据库。

1．4统计方法

采用SPSS13.0软件进行数据分析。计量资料采用t检验和非参数独立样本检验方法，用（）表示，对两组患者的相关指标进行比较分析，α=0.05。

2 结果

2．1治疗4周末

在治疗第4周末，两组之间躁狂量表总分、临床总体印象量表的疗效因子、疗效指数因子方面的比较差异有统计学意义，奥氮平组的疗效要优于齐拉西酮组。而在不良反应量表中思睡因子分的比较，两组之间差异有统计学意义，奥氮平组的思睡因子分明显高于齐拉西酮组，见表1。

表1 治疗4周末非参数独立样本检验结果（）

表1 治疗4周末非参数独立样本检验结果（）

组别BRMS总分CGI评价CGI疗效 TESS思睡齐拉西酮组奥氮平组Z值P值10.12±0.1 7.83±0.12 -2.045 0.041 2.14±0.10 1.69±0.20 -2.136 0.033 6.48±0.21 5.21±0.14 -2.284 0.022 0.52±0.23 1.02±0.11 -2.328 0.020

2．2 治疗8周末

在治疗第8周末，两组的疗效因子分比较差异有统计学意义，奥氮平组疗效仍优于齐拉西酮组。而在不良反应方面，两组比较差异有统计学意义，奥氮平组的思睡因子分、体重增加因子分、血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、体重质量指数要显著高于齐拉西酮组，而失眠因子分、震颤因子分、体重减轻因子分方面齐拉西酮组则高于奥氮平组。见表2。

2．3 治疗12周末

在治疗第12周末，两组的疗效因子分比较差异无统计学意义。而在不良反应方面，两组比较差异有统计学意义，奥氮平组的思睡因子分、体重增加因子分、糖化血清蛋白水平、血清总胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平、体重质量指数、腰围要显著高于齐拉西酮组，而震颤因子分、失眠因子分两组间差异无统计学意义，见表3。

3 讨论

近年来，心境稳定剂联合非典型抗精神病药治疗已经成为治疗双相障碍的常规方案[1-2]；有关丙戊酸钠联用齐拉西酮和丙戊酸钠联用奥氮平对双相I型患者躁狂发作时的疗效和安全性比较的研究不足。

有关两组疗效之间的比较，该研究结果显示，尽管在治疗早期，即治疗的4周末和8周末，奥氮平组显示出疗效优于齐拉西酮组(见表1,表2)，这与以往有关报道[3]两者疗效相当的结果不一致，这可能与早期奥氮平比齐拉西酮产生的镇静作用强使躁狂发作患者早期兴奋的因子分下降明显有关。但到治疗12周末，即从远期效果观察，齐拉西酮控制双相I型躁狂发作临床症状方面，疗效与奥氮平相当(见表3)，两种药物对双相I型躁狂发作均有显著疗效，这与文献报道还是一致的[4]，提示在临床上对双相I型躁狂发作症状的控制，不是简单让患者睡得好就行，而还应关注到药物对机体其它多个位点的相关效应。

有关安全性之间的比较，该研究结果显示，在整个治疗过程始末，奥氮平组引起的思睡因子分一直高于齐拉西酮组（见表1,表2，表3）；而治疗8周末齐拉西酮组的失眠因子分（8周末，齐拉西酮组（0.37±0.1），奥氮平组（0.11±0.2），P=0.006）、震颤因子分（8周末，齐拉西酮组（0.39±0.2），奥氮平组（0.15±0.1），P=0.011）均高于奥氮平组，提示齐拉西酮组的镇静作用比奥氮平组轻，也是该研究中治疗初期齐拉西酮组疗效稍逊于奥氮平组的可能因素之一；而齐拉西酮早期引起的锥体外系反应高于奥氮平组，但远期发生率与奥氮平组相当[5]。国内外相似[6-7]的研究均发现奥氮平在控制急性期症状上有一定优势,甚至可以作为情绪稳定剂而单独使用。该研究最突出的结论是，自治疗8周末开始，奥氮平组引起的体重增加、总胆固醇水平升高、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、体重质量指数的升高等均远远超过齐拉西酮组，并且治疗12周末后奥氮平组的腰围和糖化血清蛋白水平超过齐拉西酮组，两组比较差异有统计学意义（表2，表3）；提示奥氮平组对患者代谢综合征发生风险远远高于齐拉西酮组，这再次在临床中验证了以往的研究结论。从长远观测角度看，奥氮平组可能产生的代谢综合征的风险也远远高于齐拉西酮，这将给患者将来增加了心脑血管病、代谢性疾病的风险[7-8]。研究提示，临床药物治疗时应当警惕，患者从精神疾病痛苦走出来了，却又踩进了躯体疾病的泥沼。

表2 治疗8周末非参数独立样本检验结果（）

表2 治疗8周末非参数独立样本检验结果（）

组别齐拉西酮组奥氮平组Z值P值齐拉西酮组奥氮平组Z值P值BRMS总分6.43±1.1 3.12±1.2 -2.338 0.017体重增加(kg) 0.28±0.1 0.41±0.3 -3.957 0.000 CGI评价2.14±0.2 1.45±0.1 -3.215 0.001体重减轻(kg) 0.08±0.01 0.00±0.01 -2.313 0.021失眠0.37±0.1 0.11±0.2 -2.738 0.006胆固醇(mmol/L) 4.01±0.13 4.66±0.21 -4.692 0.000思睡 震颤0.44±0.1 1.08±0.3 -2.925 0.003 LDL(mmol/L) 2.28±0.04 2.98±0.12 -4.446 0.000 0.39±0.2 0.15±0.1 -2.528 0.011 BMI 21.23±0.01 23.04±0.32 -2.626 0.009

表3 治疗12周末非参数独立样本检验结果（）

表3 治疗12周末非参数独立样本检验结果（）

组别齐拉西酮组奥氮平组Z值P值齐拉西酮组奥氮平组Z值P值BRMS总分4.8±0.2 3.2±0.3 -0.368 0.713胆固醇(mmol/L) 4.01±0.01 4.82±0.03 -4.843 0.000 CGI评价1.41±0.2 1.56±0.1 -1.494 0.135 LDL(mmol/L) 2.28±0.1 3.16±0.21 -5.682 0.000 CGI疗效3.78±0.2 4.15±0.3 -0.499 0.618腰围(cm) 81.32±0.13 89.12±0.22 -3.497 0.000思睡0.57±0.1 1.04±0.2 -2.460 0.014 BMI 21.32±0.1 24.86±0.2 -4.539 0.000体重增加(kg) GSP 0.45±0.1 2.26±0.2 -6.914 0.000 1.72±0.1 2.19±0.3 -5.186 0.000

该研究的结论提示在临床治疗双相I型躁狂发作患者的非典型抗精神病药物选择方面，既要考虑到疗效因素，又要顾及到安全性因素，既帮助患者减轻疾病症状带来的痛苦，又可以让患者远期的生活质量得到尽可能地提高。

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R4

A

1674-0742（2015）01（b）－0123-03

2014-10-18）

2012年广州市医药卫生科技项目（20121A011091）。

叶碧瑜（1978-），女，广东广州人，硕士，副主任医师，研究方向：情感障碍性疾病。

李烜（1970.10-），男，甘肃兰州人，本科，副主任医师，研究方向：双相障碍。