不同尿AD7c-NTP水平的体检人群血尿酸水平与胰岛素抵抗的关系*

张玉蓉，方 堃△，王 芳，赵圆宇，杨 平，李 磊，吴 燕，刘 阳，蔡志龙，候 彬

(四川省科学城医院：1.检验科；2.病理科，四川绵阳 621900)

阿尔茨海默病(AD)是一种主要表现为认知、记忆及理解能力下降的重要的老年性疾病。AD发病机制复杂，与代谢综合征、胰岛素抵抗(IR)和APOE基因型具有明显相关性[1]；有研究显示，AD相关神经丝蛋白(AD7c-NTP)与AD主要病理特征神经纤维缠结(NFTs)有关，尿液AD7c-NTP水平与AD呈正相关，并将其用于AD临床辅助诊断[2-3]。本研究前期调查了1 185例体检者(年龄22～96岁)的尿AD7c-NTP水平及其分布，发现尿AD7c-NTP水平升高人群血尿酸(BUA)水平较尿AD7c-NTP正常者升高；除年龄外，女性组尿AD7c-NTP值与 BUA水平呈正相关。代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，包含BUA、血糖、血脂等代谢异常。流行病学证据表明，AD与糖尿病关联,AD患者大脑内IR分子机制、糖尿病启动，对加速AD进展有明显作用[4]。BUA可浓度依赖性地损伤神经细胞，增强β淀粉样肽对神经细胞的损伤[5]。BUA是否参与AD发生早期与IR有关。本研究从该体检人群中抽取113例尿AD7c-NTP升高(尿AD7c-NTP≥1.50 ng/mL)和29例尿AD7c-NTP正常(尿AD7c-NTP<1.50 ng/mL)体检者血清，进一步测定胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，评价胰岛素功能，探讨社区体检人群尿液AD7c-NTP水平、HOMA-IR和BUA的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年3月至2018年3月本院体检中心体检者1 185例，年龄22～96岁，呈偏态分布，中位年龄67(60，77)岁，男620例，女565例。本研究经医院伦理委员会批准并取得了受试者知情同意。

1.2 方法

1.2.1试剂和仪器

血液生化指标采用贝克曼BECKMAN COULTER DXC 800 (美国)系统检测。空腹胰岛素(FINS)采用罗氏系统Roche cobas e 601化学发光仪(瑞士)测定，尿AD7c-NTP检测试剂购自深圳安群生物工程公司(中国)，采用安图Autobio全自动酶免分析仪(中国)酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定，均严格按说明操作测定。

1.2.2血液生化指标检测

使用BD公司(美国)促凝管采集1 185例体检者清晨空腹静脉血3 mL，抽血后1 h内3 000 r/min 离心7 min分离血清。自动生化分析仪测定血液尿素氮(BUN)、肌酐(CR)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、BUA、空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平。

1.2.3尿AD7c-NTP检测

取1 185例体检者中段新鲜晨尿，离心，4 ℃保存不超过1周。AD7c-NTP诊断界点为1.50 ng/mL(说明书提供)。

1.2.4FINS检测

1 185例体检者中AD7c-NTP≥1.50 ng/mL 196例(AD7c-NTP升高组)，AD7c-NTP<1.50 ng/mL 989例(AD7c-NTP正常组)，根据受试者意愿留取142份血清标本(AD7c-NTP升高113例、正常29例)，-80 ℃保存6个月后，测定FINS，计算HOMA-IR(HOMA-IR=FPG×FINS/22.50)[6]，采用中国人HOMA-IR诊断界值2.69[7]。

1.3 统计学处理

数据采用MedCalc V.14.0 和SPSS19.0软件进行统计分析。Kolmogorov-Smirnov正态性检验，非正态分布资料采用Mann-WhitneU检验比较组间差异，正态分布的计量资料采用独立样本t检验，多组比较采用单因素方差分析，相关性分析采用Pearson或Spearman等级相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AD7c-NTP正常和升高组BUA水平比较

AD7c-NTP正常组989例，BUA中位值333 μmol/L；AD7c-NTP升高组196例，BUA中位值348 μmol/L。AD7c-NTP升高组BUA水平明显高于AD7c-NTP正常组(U=2.21，P<0.05)。

2.2 多重逐步回归分析影响BUA水平的相关因素

以BUA为因变量，BUN、CR、FPG、TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT、ALP、TC、TG、HDL、LDL为自变量进行多重逐步回归分析。结果显示，FPG、ALT、CR、TG、HDL及ALP 6个变量对BUA水平存在影响，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 回归系数和共线性诊断

2.3 BUA与糖代谢有关标志物的关系

FPG、FINS及HOMA-IR升高组的BUA均高于正常对照组。按FPG水平将1 185例受检者分为血糖升高组(FPG≥6.11 mmol/L，n=312)和血糖正常组(FPG<6.11 mmol/L组，n=873)，其BUA水平比较差异无统计学意义(Z=1.73，P=0.08)。留取的142分血清标本中FINS升高组[FINS≥10 μU/mL，n=56]和正常组(FINS<10 μU/mL，n=86)BUA水平比较，差异无统计学意义(t=1.98，P=0.05)；HOMA-IR升高组(n=57)与HOMA-IR正常组(n=85)BUA水平比较，差异无统计学意义(t=1.44，P=0.15)；FPG升高HOMA-IR升高组(n=34)与FPG正常HOMA-IR升高组(排除19例有糖尿病史或接受过糖尿病治疗者，n=23)BUA水平比较，差异无统计学意义(t=1.32，P=0.19)；但FPG正常HOMA-IR升高组(n=23)BUA水平明显高于FPG正常HOMA-IR正常组(n=66)，且差异有统计学意义(t=2.47，P=0.02)，见图1。

1：FPG升高HOMA-IR升高组(n=34)；2：FPG正常HOMA-IR升高组(n=23)；3：FPG正常HOMA-IR正常组(n=66)；a： P<0.05，与FPG正常HOMA-IR正常组比较。

3 讨 论

既往研究证实，高尿酸血症(HUA)不仅是痛风和肾结石的独立风险因素，与糖代谢紊乱及其他代谢综合征也密切相关[8-9]，BUA升高是糖尿病发生的危险因子[10]。BUA与FPG呈正相关，进一步的糖耐量的纵向研究显示，高尿酸可加重糖代谢的损伤。本研究结果发现，AD7c-NTP升高组BUA水平较AD7c-NTP正常组BUA水平升高(P<0.05)。BUA与血液生化指标多重逐步回归分析的结果显示,FPG、ALT等 6个变量对BUA水平均有影响，差异均有统计学意义(P<0.05)。

本研究进一步探讨了尿AD7c-NTP正常和升高人群的糖耐量和BUA水平的关系。发现FINS≥10 μU/mL的升高组，其BUA水平高于FINS<10 μU/mL的正常组，但差异无统计学意义(P=0.05)，与文献[11-13]报道相似。提示HUA患者糖代谢调节水平降低，易发生糖代谢紊乱。

IR是联系糖尿病与AD的共同分子机制。IR状态是糖尿病的前期[14]。在糖尿病前期，HUA患者存在明显IR。NISKANEN等[15]提出高BUA水平是发生高胰岛素血症的危险因素，并先于高胰岛素血症而存在。本研究发现，在FPG<6.11 mmol/L的情况下，HOMA-IR升高受检者的BUA水平明显高于HOMA-IR正常受检者。所以在高血糖与高胰岛素出现之间提供了一个重要窗口期，即血糖水平正常的情况下HOMA-IR升高，但应排除受检者有糖尿病史或接受过糖尿病治疗的个体，以避免错误解读。

窗口期受检者FPG正常HOMA-IR升高组与FPG正常HOMA-IR正常组相比，BUA水平差异有统计学意义(P<0.05)。在未出现高血糖的临床症状前，HOMA-IR和BUA水平均出现了升高，但HOMA-IR还未常规应用于临床，提示可以利用常规检测项目BUA作为监测指标。BUA标本易采集，创伤小，更经济。目前临床诊断AD主要依赖于神经心理学评分和标志物检测。神经心理学评分方法主观性太强[3]；生物标志物如Aβ蛋白来源于脑脊液(CSF)，CSF取材不方便，患者不易接受[16]。对于AD特别是早期AD的检测筛查而言，寻找血液、尿液等较易获取标本中的标志物尤为重要。在AD的早期阶段，尿AD7c-NTP诊断准确率不是很高，灵敏度仅为48.60%，特异度为90.70%[3]。所以是否将尿AD7c-NTP作为轻度认知功能障碍(MCI)的早期标志物仍待证实。

本实验也有一些局限性：FINS检测中，AD7c-NTP正常组标本量较少。ELISA检测尿AD7c-NTP，以尿液作为检测样品的剔除标准需进一步规范[17]，报告方式也需按照本地区正常参考区间范围。

综上所述,BUA水平升高可能会导致IR。通过社区体检人群中的BUA与尿液中的AD7c-NTP水平调查，表明BUA可能参与了AD 的发生、发展，可为临床提供新的思路，具体机制，将做进一步研究。本课题研究结果提示，人们关注自身BUA水平，正确认识HUA 的危害，重视窗口期个体监测BUA，抑制IR,预防高胰岛素血症和糖尿病，可获得更加健康的生活。在AD的治疗过程中，可将BUA及其一些相互作用因素一起考虑，而非单纯地针对Aβ蛋白进行治疗。