临床药师指导不同年龄段抗凝患者华法林治疗的效果分析

樊晖晖 范吉利 李 宇 王运红 陈 琴 陈传涛

1.安徽省太和县人民医院药剂科，安徽太和 236600；2.安徽省太和县人民医院心内科，安徽太和 236600

抗凝是预防和治疗静脉血栓栓塞症、心房颤动、心脏瓣膜病、人工瓣膜置换术后等栓塞疾病的最主要的手段[1]。目前华法林是常用的口服抗凝药，其治疗窗窄，剂量个体差异大，与多种药物或食物相作用，并且服用过程中需要监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）[2]。抗凝不足起不到治疗效果，抗凝过量则会引起出血。同时考虑不同年龄段患者血栓风险和出血风险程度不同，且每个年龄段患者饮食习惯和用药依从性有所区别，故本研究探讨临床药师指导华法林用药对不同年龄段抗凝患者治疗效果的影响，以期为临床药师指导华法林用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过我院信息系统抽取2017年9月至2018年8月期间服用华法林的患者70例作为对照组，选取2018年9月至2019年8月期间临床药师对使用华法林进行用药指导患者70例为指导组，纳入标准：①诊断为心房颤动、肺栓塞、瓣膜置换术后、深静脉血栓；②华法林服用时间≥90 d；③非住院期间INR监测次数≥4次；④随访时间≥90 d。排除标准：①年龄＜18岁；②擅自停用华法林患者；③拒绝配合医生和药师及随访失联的患者；④换用新型口服抗凝药患者。患者的基本信息、INR值、用药情况等信息通过电子病历系统、门/急诊系统、电话及微信随访等方式获取。本研究通过太和县人民医院医学伦理委员会批准，指导组患者均经过知情同意。

1.2 方法

对对照组患者进行回顾性分析。指导组患者由临床药师与医生共同制订给药方案；对符合标准的住院患者进行用药教育与指导，出院后采用预先设定的药学服务流程进行管理及随访。针对门诊患者，通过定期举办医药患互动活动，开展抗凝知识讲座、抗凝合理用药宣传及情景剧等活动指导患者用药，并定期进行随访。两组均记录患者的性别、年龄、身高、体重、疾病类型、华法林剂量、合并用药、INR、出血及血栓栓塞事件等。

1.3 观察指标及评价标准

采用达标时间百分比（time in therapeutic range，TTR）作为评价治疗效果的主要指标，计算TTR的方法是达标天数百分比，即结合患者数次INR值的变化来推算其在抗凝治疗期间可能的达标INR天数所占的百分比，使用HKU AFCAL软件（university of hong kong and heartisans limited，2015）计算[3]。根据指南和共识[4-5]设定INR目标范围，房颤、下肢静脉血栓、肺栓塞患者INR目标范围为2.0～3.0；瓣膜置换术后根据瓣膜置换类型不同设定，生物瓣膜置换口服华法林3个月，INR维持1.5～2.0；机械瓣膜置换INR目标范围：机械二尖瓣置换：1.8～2.2，机械主动脉瓣：1.6～2.0，机械三尖瓣置换：2.0～2.5，机械二尖瓣和主动脉瓣双瓣置换：1.8～2.2。通过对指导组患者面对面交流和定期随访记录患者用药情况评估依从性，主要分为非常好、好、一般、差，将非常好和好定义为依从性好，一般和差定义为依从性差。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件进行分析，计量资料以（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

指导组年龄范围为37～85岁，对照组年龄范围为32～87岁。指导组INR共监测483次，对照组INR共监测553次。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者TTR比较

根据患者的监测时间、INR值及目标范围计算TTR。对照组TTR为（36.23±25.48）%，指导组TTR为（50.97±30.34）%，指导组TTR高于对照组，差异有统计学意义（t=3.950，P=0.002）；对不同年龄段分析结果显示：与对照组比较，65～74岁和≥75岁患者指导组TTR明显升高；＜65岁患者两组TTR差异无统计学意义（t=0.483，P=0.541），见图1。

图1 两组患者段TTR比较

2.3 不同年龄段抗凝过量发生率比较

INR＞4提示抗凝过度。对照组INR共监测553次，其中INR＞4次数为33次；指导组INR共监测483次，其中INR＞4次数为27次，两组比较，差异无统计学意义（P=0.795）；对不同年龄段分析结果显示：不同年龄段患者两组INR＞4次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 不同年龄段抗凝过量发生率比较[n（%）]

2.4 不同年龄段用药依从性比较

指导前依从性好43例，依从性差27例；指导后依从性好55例，依从性差15例，两组比较，差异有统计学意义（χ2=4.898，P=0.027）。对不同年龄段分析结果显示：不同年龄段患者指导前后用药依从性比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 不同年龄段用药依从性比较

3 讨论

一项99 680例对年龄在65岁以上患者与药物不良事件有关的分析发现，33.3%患者是由华法林引起的[6]。长期服用华法林治疗的患者每年出血导致住院或死亡的风险为1%～3%[7-8]。在≥75岁的患者中，华法林相关出血的发生率上升至5%/年[9]。此外，一项研究显示，INR值每升高2.5，死亡风险就会增加1倍[10]。目前资料显示应该接受抗凝治疗的患者中仅有51%患者接受了治疗，而在这些患者中，仅有不到半数患者的抗凝指标被控制在治疗范围内[11]。基于目前华法林抗凝治疗存在的问题，本研究以临床药师全程参与抗凝管理为切入点，探索临床药师指导抗凝患者华法林治疗对其有效性及安全性的影响。

一篇Meta分析[12]结果显示：临床药师指导抗凝可显著降低总出血事件、轻微出血事件和血栓形成事件的风险。国内研究显示临床药师参与抗凝药物治疗管理可显著改善患者华法林抗凝治疗的质量[13]。Chang 等[14]研究表明药师指导华法林用药可降低不良反应事件发生，从而节省成本。从药物经济学角度评估，药师管理抗凝治疗所节约的医疗费用远大于支出。因此，临床药师指导抗凝治疗是一种既经济又实用的药学服务方式，值得推广。

影响华法林药效的因素很多，包括遗传因素、药物、饮食、各种疾病状态等，其中基因多态性是导致华法林剂量个体差异的主要影响因素[15]。Yang 等[16]进行Meta分析发现，与常规给药相比，基因型指导华法林给药具有更好的安全性。Xia X等[17]进行Meta分析结果显示：抗凝治疗线上管理并不逊色于医院管理，可为患者提供更方便、更优质的抗凝治疗服务，后期临床药师可结合基因检测技术和线上线下双重管理来提高抗凝治疗效果。

因对照组是回顾性数据，无法统计对照组的不良反应事件，无法与指导组进行比较。≥75岁患者样本量较少，且各年龄段病例数偏差大，得出的结果会有所偏差。纳入患者基础病较复杂、用药种类繁多，会导致结果的偏倚。针对本研究的局限性，后期将纳入更多年龄≥75岁患者及排除基础病较多和用药较多的患者，纳入同期指导的患者与未指导患者进行随机对照研究。

临床药师为抗凝患者提供药学服务，保障抗凝患者用药安全，提高抗凝患者有效性和依从性，尤其是65岁以上患者获益显著。后期将采取多种方式（包括基因检测、线上线下管理等）指导抗凝患者用药，实现抗凝治疗的全程化、个体化、最优化。