益气健脾活血法联合化学药物治疗中晚期胃癌疗效与安全性的Meta分析

龙云珺 卓德斌

1.湖南中医药大学，湖南长沙 410208；2.湖南省直中医医院肿瘤三科，湖南株洲 412000

胃癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率居于肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌之后的第五位，死亡率位列第三[1]，仅次于肺癌和肝癌。绝大多数的胃癌属腺癌，发病隐匿，在发现之时多为中晚期，无手术治疗机会，目前公认应采用以全身治疗为主的综合治疗，尤以化疗为主。而中医认为胃癌的病位在胃，主要相关脏腑为脾胃，病性以本虚为主，总属本虚标实，故治法上多以益气健脾为主，佐以活血、散结、清热等法。本研究对益气健脾活血法为主的中药联合化疗治疗中晚期胃癌的疗效及安全性进行 Meta 分析，以期为今后的相关临床治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 各数据库建库至 2020年10月1日之间以益气健脾活血法联合化疗治疗中晚期胃癌的随机对照试验文献。

1.1.2 研究对象 经病理或细胞学确诊的胃癌患者，且临床分期为中晚期，标准参考《胃癌诊疗规范（2018 年版）》[2]。

1.1.3 干预措施 治疗组采用汤剂（以益气健脾，活血化瘀为主要功效）联合化疗治疗；对照组采用与治疗组相同的单纯化疗方案治疗，两组的干预措施除中药外均保持一致。

1.1.4 结局指标 ①肿瘤近期疗效，参照世界卫生组织（WHO）肿瘤病灶测量评价标准[3]，分为进展、稳定、部分缓解、完全缓解，总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%；②生活质量，根据卡氏评分（KPS评分）对比[3]，治疗后评分较治疗前增加≥10分为提高；评分增加或减少＜10分为稳定；评分减少≥10分为降低；总有效率（%）=（提高+稳定）/总例数×100%；③中医证候改善总有效率，根据患者常见症状和体征按轻、中、重分级，参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》2002 版[4]，并根据治疗前后积分差值判断疗效，总有效率=（显效+有效）/总例数×100%；④不良反应，主要观察骨髓抑制及胃肠道反应。

1.2 排除标准

①未经病理或细胞学确诊的患者和研究；②对照组未使用常规化疗或同时应用安慰剂治疗；③重复发表及雷同的文献；④研究中设计方案描述不清晰，疗效指标不标准或不可用，应用药物不符合益气健脾活血原则者；⑤动物实验、细胞组织研究、个案报道、综述等；⑥数据不全且无法获取数据的文献。

1.3 资料检索策略

1.3.1 数据库 中文数据库包括中国知网（CNKI）、维 普（VIP）、万 方；英 文 数 据 库 包 括 Pub Med、Cochrane Library。

1.3.2 检索策略 中文检索词为益气健脾、益气健脾活血、中医、中药、化疗、中晚期胃癌、随机对照试验；英文检索词包括stomach neoplasms，middle and advanced gastric，drug therapy，Traditional Chinese Medicine，replenishing Qi to invigorate the spleen，randomized controlled trial等。检索时间限定为从建库至2020年10月1日。采用主题词与自由词结合的方式。

1.4 质量评价

采用Cochrane系统评价手册5.1版推荐的Cochrane偏倚风险评估工具[5]对纳入的文献进行质量评价。

1.5 统计学方法

采用 Revman 5.4 软件进行统计分析。所有结局指标均为二分类数据，评价指标采用风险比（risk ratio，RR）及及其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入的各研究间的异质性采用的异质性采用χ2检验，若研究间无明显异质性（P＞0.1 和I2＜50%），采用固定效应模型进行分析，否则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索到相关文献154篇，使用Note Express软件进行查重，剔除重复发表后得到文献105篇。对文献的题目及摘要进行初筛后得到53篇文献，阅读全篇进行复筛后最后纳入12篇[6-17]符合标准的文献，共652例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评估结果

纳入研究的偏倚风险评估结果见图2。

图2 文献风险偏倚评价

表1 纳入研究的基本特征

2.4 Meta分析结果

2.4.1 肿瘤近期疗效 共12项研究[6-17]报道了肿瘤近期疗效指标，其中8项研究[6-9，11-14]参照WHO肿瘤病灶测量评价标准[3]，遂予纳入，经检验研究间无明显异质性（P=0.77，I2=0%），采用固定效应模型分析，两组差异有统计学意义[RR=1.45，95%CI（1.07，1.94），P=0.01]。见图3。

图3 两组患者肿瘤近期疗效比较的Meta分析

2.4.2 生活质量（KPS评分） 共11项研究[7-17]报道了生活质量对比，其中4项研究[10，12，15，16]提到了总有效率，经异质性检验（P=0. 07，I2= 58%），研究间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，两组间差异有统计学意义[RR=1.43，95%CI（1.10，1.85），P=0.008]。见图4。

图4 两组患者生活质量总有效率比较的Meta分析

2.4.3 中医证候改善 共10项研究报道了中医证候对比，6项研究[9，12-14，16，17]提到总有效率，研究间无统计学异质性（P=0.14，I2= 40%），采用固定效应模型，两组差异有显著统计学意义[RR=1.79，95%CI（1.51，2.12），P＜0.00001]。见图5。

图5 两组患者中医证候改善有效率对比的Meta分析

2.4.4 不良反应 常见的化疗不良反应有骨髓抑制及消化道反应，Meta分析结果见表2。在白细胞减少和血红蛋白减少方面，试验组与对照组差异有统计学意义；在血小板、恶心呕吐及腹泻方面差异则无统计学意义。

2.4.5 发表偏倚分析 以肿瘤近期疗效为结局指标，比较益气健脾活血法联合化疗与单纯化疗治疗中晚期胃癌的8项研究进行漏斗图分析。从绘制结果（图 6）可以看出，图形呈不对称分布，说明存在一定的发表偏倚。

图6 肿瘤近期疗效发表偏倚漏斗图

表2 两组不良反应对比的Meta分析

3 讨论

本研究从4个结局指标综合分析了益气健脾活血法联合化疗治疗中晚期胃癌的疗效及安全性，结果显示，试验组近期疗效有效率、生活质量改善情况及中医证候改善情况均优于对照组；在安全性方面，试验组在白细胞减少及血红蛋白减少方面优于对照组，在血小板减少和消化道反应方面无明显改善，但无反向增强作用，总体而言，益气健脾活血法联合化疗可以提高中晚期胃癌患者肿瘤近期有效率和生活质量，改善中医临床症状，还可减少化疗导致的部分毒副反应，具有一定安全性。综上，对于中晚期胃癌患者，若符合气虚血瘀证型，可采用以益气健脾活血法为主的中药联合化疗，可增强疗效，尤其对使用可能导致骨髓抑制不良反应的化疗方案，可配合此法，有一定减毒作用。

本研究的局限性：①本研究纳入的12篇文献均为中文文献，可能存在发表偏倚，所有研究样本量较小，未提及明确的样本量估算方法，无多中心、大规模的随机对照试验。②纳入研究的偏倚风险普遍较高，仅有3篇文献[6，16，17]报道了随机序列产生的方式，所有研究均未报告分配隐藏实施情况，很可能存在选择偏倚，从而影响结果准确性。③使用的化疗方案不同，可能影响结果的准确性。④纳入研究均未对总生存期进行观察，可能导致报道偏倚。

目前，越来越多的人认可中医药在中晚期肿瘤患者中的治疗效果，尤其是在扶正固本、改善临床症状及增效减毒等方面。综上，虽然本研究存在局限性，有着一定的缺点与不足，但其结果显示益气健脾活血法联合化疗治疗中晚期胃癌较之单纯化疗更有优势，可以提高肿瘤患者近期疗效，改善生活质量，降低部分不良反应，对临床有着一定的指导意义。